[发明专利]四氢吡啶[4，3‑b]骈吲哚类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类结构新颖的通式(A)所示的四氢吡啶[4，3-b]骈吲哚类衍生物，其合成方法以及在制备治疗α₁肾上腺素受体相关的疾病，尤其是良性前列腺增生及其引起的下尿路综合症药物中的应用。本发明涉及药物化学和化学治疗领域。

背景技术

良性前列腺增生(Benign Prostatic Hypertensia，以下简称BPH)是常见的老年男性泌尿系统疾病，其发病机制复杂，与多种酶和受体有关，到目前为止，治疗BPH的手段有药物保守治疗和手术切除治疗。临床上用于治疗BPH的化学药物主要有两大类：α₁-AR拮抗剂和5α-还原酶抑制剂。其中α₁-AR拮抗剂药物通过解除下尿道传出神经系统受阻，调节增生前列腺对尿道的压迫和尿道区肌肉张力的增加，能够达到很快缓解BPH症状的目的，是目前临床应用最为广泛的BPH治疗药物之一。但由于早期上市的α₁-AR拮抗剂类药物的尿道选择性不强，常会伴有眩晕、直立性低血压等一系列副作用，因此增强组织选择性以减少心血管等副作用成为α₁-AR拮抗剂的重要研究方向。

α₁-AR属于膜结合的G-蛋白偶联受体，在体内分布较为广泛，通过细胞膜进行信号转导，能够激发多种生化活动，在调节一系列生理过程中起重要作用。研究表明：α₁-AR存在3种亚型，即α_1A-AR、α_1B-AR、α_1D-AR，而前列腺和尿路系统中的α₁-AR主要为A亚型，主要分布在前列腺、尿道和膀胱三角区，因此α_1A-AR是当前研究治疗BPH药物的理想靶点。

本发明提供了一类结构新颖的四氢吡啶[4，3-b]骈吲哚类α₁-AR拮抗剂，生物活性研究结果表明，受试化合物对α₁-AR受体具有较好的拮抗活性，提示该类化合物在BPH的治疗中有潜在的应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的α₁-AR拮抗剂。

本发明的目的还在于提供一种新型的α₁-AR拮抗剂的制备方法。

本发明的目的还在于提供一种新型的α₁-AR拮抗剂在治疗良性前列腺增生中的应用。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

该种α₁-AR拮抗剂类衍生物，具有以下通式(A)所示的结构：

其中：

R¹为8-F，8-OCH₃，6-Cl，7，8-dimethyl

R²为2-OCH₃

n为1，2

本发明所述的α₁-AR拮抗剂类衍生物为：

I₁：8-氟-2-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]并吲哚盐酸盐

I₂：8-氟-2-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]并吲哚盐酸盐

I₃：8-甲氧基-2-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]并吲哚盐酸盐

I₄：8-甲氧基-2-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]并吲哚盐酸盐

I₅：6-氯-2-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]并吲哚盐酸盐

I₆：6-氯-2-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]并吲哚盐酸盐

I₇：7，8-二甲基-2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]并吲哚盐酸盐

I₈：7，8-二甲基-2-(3-(2-乙氧基苯氧基)丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]并吲哚盐酸盐

通式(A)所示化合物的制备，方法如下：