[发明专利]注射用克林霉素磷酸酯粉针剂药物组合物和制法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用的药物组合物及其制备工艺，特别涉及一种克林霉素的注射用药物组合物及其制备方法，更特别地涉及一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂药物组合物和其制备方法。本发明注射用克林霉素磷酸酯粉针剂药物组合物具有显著优良的药学性质。

背景技术

克林霉素又名氯洁霉素，最早由Magerlein等人于1966年合成，美国普强公司首先开发成功，并于1969年在美国取得专利权。我国于1975年由华北制药厂、北京医药工业研究所联合开发研制成功。

临床上常用克林霉素磷酸酯，Clindamycin phosphate，其化学名为7-氯-6,7,8-三脱氧-6(1-甲基-反式-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-L-苏式-(α)-D-半乳辛吡喃糖甲苷-2-二氢磷酸酯，英文化学名为：methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6(1-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidine carboxamido)-1- thio-L-threo-(alpha)-D-galacto-octopyranoside 2-(dihydrogen phosphate)，分子式C₁₈H₃₄CIN₂O₈PS，分子量504.97，其化学结构式如下：

克林霉素的分子式为C18H33ClN2O5S，分子量为424.98。

目前，世界上有许多企业生产克林霉素，法玛西亚普强公司、Alter公司、Sumitomo公司等为主要生产厂商。国内也有很多厂家投入生产。克林霉素上市以来，因为它抗菌谱较广，副作用较小，抗菌活性比林可霉素大4倍，用量也比林可霉素小，临床疗效有特色；特别是近年来市场热销的克林霉素磷酸酯，可用于肌内注射，其疗效较好，深受广大患者青睐。克林霉素磷酸酯为化学合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入体内后迅速被水解为克林霉素发挥抗菌活性。其注射液属注射剂类抗菌素。用于革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病如扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。皮肤和软组织感染，泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。亦可用于厌氧菌引起的各种感染性疾病，如脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎。皮肤和软组织感染、败血症。腹内感染女性盆腔及生殖器感染。

目前克林霉素磷酸酯注射制剂有注射液和注射粉针剂，其制备方法的文献报道较多，如克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法：孙峰京，注射用克林霉素磷酸酯的制备，《中国现代药物应用》，2009年 3卷20期；报道的制备方法为：配料罐内先加入适量注射用水，加入300g克林霉素磷酸酯，加入氢氧化钠溶液适量助溶，定容至2000ml后，加入焦亚硫酸钠2g，搅拌溶解后以0.5％的活性炭吸附15min 后脱碳，然后经0.45和0.22um微孔滤膜无菌过滤。经检测合格后每支装量2ml灌装并置冻干机中冻干。克林霉素磷酸酯注射液的制备方法报道也较多，例如专利申请号：200610134458.1，发明名称：克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，一种克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，其技术要点是：在空气洁净度为全室百级条件下，先将一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和适量的氢氧化钠交替投入，维持pH值在6.0～6.4之间，搅匀，用注射用水定容至注射药液的浓度，将药液中加入0.05％的针用活性炭吸附，然后用0.45μm微孔滤膜或相应筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜或相应筒式滤器精滤除菌，在百级条件下灌装封口即得本成品注射液。由于本发明一直处于无菌状态，因此无需最终灭菌，这样保证无菌的同时又不增加产品的杂质，从而解决了传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺的缺陷，该发明生产的克林霉素磷酸酯注射液产品有关物质含量低于4％，产品质量高于国际和国家标准。

但是，克林霉素磷酸酯注射剂的稳定性一直是长期亟待解决的技术问题，文献：常利君，注射用克林霉素磷酸酯及克林霉素磷酸酯注射液的稳定性研究比较，《黑龙江医药》，2009年22卷3期，目的：考察注射用克林霉素磷酸酯及克林霉素磷酸酯注射液的稳定性。方法：通过加速试验，考察克林霉素冻干及水针的稳定性。结果：水针有关物质明显升高，冻干基本无变化。结论：克林霉素磷酸酯宜制成冻干粉针，避免水针在贮存过程中有关物质增加而造成过敏反应；其中，克林霉素磷酸酯注射液稳定性差，不易贮存，有关物质有显增加，易造成过敏等临床反应。