[发明专利]一种盐酸氯卡色林对映异构体检测方法及其质量控制标准

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸氯卡色林对映异构体检测方法及其质量控制标准，属于药物分析技术领域。

背景技术

肥胖已经成为一个世界性的问题，2/3的美国成人肥胖或超重，根据世界卫生组织的统计，2008年中国20岁以上人群中有25.4％的人体重超重，额外的体重可增加高血压、糖尿病、高脂血症、卒中、心脏病、骨关节炎的风险。由美国Arena公司开发的盐酸氯卡色林(lorcaserin hydrochloride，BelviqTM)是一种新型治疗肥胖的药物，于2012年6月27日被美国FDA批准上市，作为肥胖或合并至少1项体重相关并发症的超重的成人在低热量饮食和运动基础上的辅助治疗。盐酸氯卡色林是选择性5-羟色胺2C(5-HT2C)受体激动剂，是1999年之后FDA批准的首个减肥药物，其疗效确切，心血管安全性良好。其化学名称为(R)-8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐，结构式如下所示：

氯卡色林是新型的5-HT2C选择性激动剂，通过5-羟色胺通路减少食物摄入，从而减轻体重。临床研究显示，盐酸氯卡色林单用或联合生活方式干预，对肥胖和超重的人群可有效减轻体重，并改善肥胖相关的代谢指标，如血糖、血压和血脂等。一项为期12周随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究，对氯卡色林在肥胖患者中的有效性和安全性进行了评估。该研究排除了有需要治疗的慢性疾病的患者(稳定的高血压和/或血脂异常的治疗者除外)，排除患糖尿病、医院焦虑和抑郁量表≥12分(总分34分)、有减重手术史、既往使用过芬氟拉明或右芬氟拉明以及4周内饮食与活动发生显著变化的受试者。该研究纳入469例年龄在18～65岁之间，体重指数(BMI)在30～45kg/m²的肥胖受试者，随机分为4组，分别服用氯卡色林10mgqd，15mgqd，10mgbid和安慰剂，治疗期间维持平时的饮食和活动。治疗12周后，与安慰剂组相比，氯卡色林组的减重效果显著，各组体重分别下降1.8，2.6和3.6kg，而安慰剂组仅下降0.3kg。此外，氯卡色林组的受试者体重较基础体重下降达到5％的比例分别是12.8％，19.5％和31.2％，而安慰剂组仅2.3％。

氯卡色林化合物溶解性和通透性都非常好，是生物药剂学分类系统中的Ⅰ类药物。总体而言，盐酸氯卡色林在患者和健康志愿者中都有很好的耐受性。许多报道的与氯卡色林治疗相关副反应均为作用于5-羟色胺而引起的常见且轻微或中度副反应。体内试验表明，氯卡色林对大鼠肝脏中的CYP酶有诱导作用，但体外试验显示，氯卡色林对于人体肝细胞的CYP酶最多是一个弱的诱导剂，仅超治疗浓度20μM。临床试验中没有出现肝毒性。综合3期试验的安全性数据，发现用药10mg BID组的AST、ALT和碱性磷酸酶出现小而明显的减少。由于氯卡色林是单一对映体，控制其原料药中的杂质含量特别是其对映异构体的含量对于降低其不良反应具有重要的意义。基于此，本发明提供一种盐酸氯卡色林对映异构体检测方法及其质量控制标准。

发明内容

为了准确反映盐酸氯卡色林原料药中对映异构体的含量，可以为质量标准的制定提供合理的依据，以便能够更好的控制和掌握产品质量，从而提高临床用药的安全性，本发明提供一种盐酸氯卡色林对映异构体检测方法及其质量控制标准。该检测方法具有较高的准确度和精密度，耐用性强，适合工业上用于盐酸氯卡色林对映异构体的检查及质量控制。

本发明通过下述技术方案实现上述目的的：

盐酸氯卡色林是选择性5-羟色胺2C(5-HT2C)受体激动剂，其化学名称为(R)-8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐。本发明所述的盐酸氯卡色林对映异构体与盐酸氯卡色林呈镜像对称，其化学式为C₁₁H₁₄ClN·HCl，其化学名称为(S)-8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐。本发明所提供的一种盐酸氯卡色林对映异构体检测方法，其包括如下步骤：

1)系统适用性试验溶液的制备：取盐酸氯卡色林对映异构体使用乙醇为溶剂配制成0.5mg/ml的异构体储备溶液；另取盐酸氯卡色林对照品,并按照质量体积比为5︰1的比例加入异构体储备溶液，使用乙醇溶解至盐酸氯卡色林浓度为0.5mg/ml，作为系统适用性溶液；