[发明专利]一种具有嘧啶侧链的截短侧耳素衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种具有嘧啶侧链的截短侧耳素衍生物及其应用。

背景技术

抗生素的发现在人类历史上起了重要的作用。但是，抗生素的滥用导致许多细菌产生了严重的耐药性。耐药菌尤其是葡萄球菌、肺炎链球菌、结核分枝杆菌等，每年引起二百多万人的死亡，严重威胁了人类的健康。因此，研制新的抗耐药菌类药物显得尤为重要。

截短侧耳素(化学结构见式i)是上世纪50年代首次从高等真菌Pleurotus multilus(Fr.)Sacc.和Pleurotus Passecke‐rianus Pilat中分离了一种具有抗菌活性的双萜类化合物。该化合物由一个含有8个手性中心的5‐6‐8三元环骨架和一个乙醇酸酯的侧链组成。研究表明，截短侧耳素及其衍生物是在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，该类化合物作用于细菌核糖体50S亚基的23SRNA上，结合位点在肽基转移酶(PTC)的V结构域。其三元母核结合于A位点的活性口袋中，而侧链部分覆盖了tRNA与核糖体结合的P位点，通过抑制细菌蛋白质的合成而达到抑菌目的。正是由于这种特殊的作用机制，截短侧耳素及其衍生物在体内和体外均有着良好的抗阳性耐药菌的活性，以及较好的药代动力学性质和较低的耐药性。

式i截短侧耳素分子结构式。

截短侧耳素C14的酯基结构侧链是进行化学修饰的主要位点，国内外对截短侧耳素C14的侧链的结构修饰研究一般是在保留酯基结构的前提下，在C22位进行改造，这样能够大大提高其抑菌活性和生物利用度。

截短侧耳素及其衍生物主要是通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而达到抑菌作用。由于该类化合物与目前市场上普遍使用的抗菌药物作用靶点不同，因此，这类药物和其他药物之间不会出现交叉耐药性，尤其对耐药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核分枝杆菌等有良好的抑制作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有嘧啶侧链的截短侧耳素新衍生物。

本发明为实现上述目的所采用技术方案如下：

一种具有嘧啶侧链的截短侧耳素衍生物，该衍生物具有如下结构式：

(式I)

或(式II)，

其中，所述R₁为C1-C4烷氧基或羟基；所述R₂为氨基或酰氨基；所述R₃为氢或C1-C4烷基。

进一步，所述酰氨基为C1‐C4烷基酰氨基、取代苯甲酰氨基、哌啶甲酰氨基或

更进一步，所述酰氨基为C1‐C4烷基酰氨基、哌啶甲酰氨基或

进一步，所述取代苯甲酰氨基为卤代苯甲酰氨基、C1‐C4烷基取代苯甲酰氨基或C1‐C4烷氧基取代苯甲酰氨基。

更进一步，所述取代苯甲酰氨基为或

上述各基团中的波浪线表示在结构式I或II中的键合位置。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。

实施例1：14-O-[(4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林

将1.65g的4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶一水合物(10mmol)溶于20mL的甲醇，加入1.1mL浓度为10M的NaOH(11mmol)后搅拌30min。然后逐滴滴加20mL含有5.33g(10mmol)22-O-(4-甲苯磺酰基)氧乙酰基姆体林的二氯甲烷(DCM)溶液，滴加完毕后在室温下搅拌36-40h。减压蒸干溶剂后，粗产物用60mL乙酸乙酯和20mL水的混合溶液溶解，加入50mL饱和NaHCO₃后即有大量白色沉淀产生，过滤后用柱层析分离(乙酸乙酯：乙醇＝20:1)即得目标化合物。

由于羟基和酮式的结构互变性，14-O-[(4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林互变异构体为14-O-[(4-氨基-6-酮-嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林，结构式分别如下：

和