[发明专利]1‑N‑取代苄基‑6‑N’‑取代基‑2,3,6,9‑四氢‑1H‑[1,4]噁嗪并[3,2‑g]喹啉‑9‑酮‑8‑甲酸类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及1-N-取代苄基-6-N’-取代基-2,3,6,9-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸类化合物及其制备方法和作为HIV-1整合酶抑制剂的应用，属于药物化合物技术领域。

背景技术

属于逆转录酶病毒的HIV-1(人类免疫缺陷性病毒-I型)是引起艾滋病的病毒。HIV-1病毒细胞入侵宿主细胞可大致分以下4个阶段：第一阶段，HIV-1外膜的gp120蛋白特异性地辨认T细胞膜上的CD4分子，高亲和地与之结合，由此使靶细胞与病毒颗粒紧密接触。随后gp41介导HIV-1外层脂膜与靶细胞之间发生融合，并将病毒核心颗粒释放进入靶细胞的胞浆中。第二阶段，入胞后，HIV-1的基因组RNA在病毒逆转录酶作用下，逆向转录成双链原病毒DNA并以核酸-蛋白复合体的形式转入细胞核内，再在病毒整合酶作用下插入宿主细胞的染色体DNA中。第三阶段，病毒DNA被宿主细胞的RNA转录成mRNA，并翻译合成病毒所需的结构蛋白。第四段，RNA与结构蛋白在细胞膜上重新装配新的病毒颗粒，通过芽生而释放。

因此针对HIV感染细胞的4个阶段不同特点，可设计以下几种抗HIV-1药物：1)病毒与靶细胞结合阻止剂和融合抑制剂；2)病毒逆转录酶抑制剂；3)HIV-1整合酶抑制剂；4)HIV-1蛋白酶抑制剂；5)HIV-1成熟抑制剂。

迄今为止，已有25种单一抗HIV-1药物以及5种由这些药物组成的复方制剂被美国FDA批准用于临床。根据作用机制，这25种药物可分为4类。第一类是逆转录酶抑制剂(包括核苷类和非核苷类共12种，如，齐多夫定(Retrovir，AZT)、拉米夫定(Epivir，3TC)、司它夫定(Zerit，d4T)、去羟肌苷(Videx)等)；第二类是蛋白酶抑制剂(共10种，如，茚地那韦(Crixivan，IDV)、利托那韦(Norvir)等)；第三类是阻止HIV-1侵入的抑制剂，该类药物目前仅两种，一种是2003年FDA批准上市的针对gp41靶标的药物T-20，另一种是2007年8月FDA批准上市的针对CCR5靶标的新药Selzentry；第四类是整合酶抑制剂，截止至2013年底，美国食品及药物管理局(FDA)已经批准三个整合酶抑制剂上市。分别是2007年10月12日批准的Raltegravir，2012年8月27日批准的Elvitegravir和2013年8月12日批准的Dolutegravir。目前临床上常用的HAART治疗法(高效抗病毒疗法)，即使用2种或3种逆转录酶抑制剂和至少1种蛋白酶抑制剂，可有效降低血浆病毒载量，延长感染者的无症状期。然而，HIV-1基因的变异导致了耐药病毒的出现，已有部分病人使用这种常规的治疗方案无效。另外，抗病毒药物的一些毒副作用也限制了HAART的应用。由于前两类药物易诱导HIV耐药，且对人体有较强的毒副作用等，越来越多的患者无法持续地接受这些抗HIV药物的治疗。而HIV-1整合酶是HIV-1前病毒DNA整合进入宿主细胞基因组过程中必不可少的一种酶，而人体内却没有发现相同功能的酶类似物存在，因此针对整合酶设计的药物不会破坏健康的细胞，大大降低了药物的毒性。

目前已经报道的整合酶抑制剂主要有肽类、羟基化芳香族化合物、核苷酸类、二酮酸类及其他抑制剂。其中二酮酸类(包括喹啉酮酸衍生物)是研究最为成功的一类，作用机制可能是与底物DNA竞争性结合至整合酶的活性位点，抑制整合过程的链转移反应。

EP2161258(A2)(公开日：2010.03.10)公开了一系列喹啉酮酸衍生物合成方法及整合酶抑制活性。

WO 2009/089263(A2)(公开日：2009.07.16)公开了一系列的整合酶抑制剂，其中就包括了喹啉酮酸类化合物。

在“Investigations on the 4-Quinolone-3-carboxylic Acid Motif.1.Synthesis and Structure-Activity Relationship of a Class of Human Immunodeficiency Virus type 1Integrase Inhibitors”(J.Med.Chem.,2008,51:5125–5129)一文中报道了HIV-1整合酶抑制剂喹啉酮酸类化合物的结构与活性的关系。

发明内容

本发明的目的是提供1-N-取代苄基-6-N’-取代基-2,3,6,9-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹啉-9-酮-8-甲酸类化合物及其制备方法和作为HIV-1整合酶抑制剂的应用。