[发明专利]一种莫西侧链中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备，尤其是一种莫西侧链中间体的制备方法。

背景技术

莫西侧链中间体8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷是合成第四代氟喹诺酮类抗菌药-莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷重要的中间体。

从上化学反应可知：只有(1S,6R)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷可参与反应，而(1R,6S)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的再利用则成为工业上急需解决的问题。

从(1R,6S)--顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的结构式可看出，只有将其手性消失，使之变成8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的外消旋化产物，才能实现再循环利用的目的。

目前，专利中已有报道外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法。

例如专利CN101429199A，描述了将(1R,6S)--顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在二氧化锰的催化作用下脱氢转化成。

6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,3-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶，然后用高压加氢的方法还原成外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。

专利EP61982中则描述用钯为催化剂，在200℃以上的高温下，用氧气脱氢来制备6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,3-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶，然后再高压加氢来还原成外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。

美国专利US4051140则描述用金属钒为催化剂，在260℃以上的高温下，在气相中，用氧气脱氢来制备6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,3-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶，然后再高压加氢来还原成外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。

上面所有的这些方法都使用了比较激烈的反应条件和昂贵的反应试剂，操作步骤复杂，反应产生的副产物较多，不易后处理，在工业上很难得到广泛的应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种莫西侧链中间体的制备方法，该方法工艺路线简单，成本低廉，产品纯度高的外消旋莫西侧链中间体，用该方法制得的产品收率在85％以上。

本发明的技术方案为：第一步：称取1份的(1R,6S)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，6-20份的有机溶剂，加入到三颈瓶中，常温下加入1/10-1/15份的有机强碱，升温至40-80℃搅拌保温反应3-6小时；第二步：将反应液降至室温，加入1/5-1/10份的有机酸，搅拌至颜色由橙色转变为绿色；第三步：称取1/2份氯化钠和1/4份碳酸钠溶解于6-10份水中配成氯化钠-碳酸钠混合溶液；第四步：将配制好的氯化钠-碳酸钠混合溶液1小时内滴加到反应液中，搅拌30分钟。第五步：静置分层，水层弃去，有机层减压脱去溶剂得到高纯度的外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。

上述的有机强碱可为：甲醇钠、乙醇钠有机强碱。

上述的有机酸可用：甲酸、乙酸、丙酸。

上述的有机溶剂可为：苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷有机溶剂。

化学反应式为：

我们研究开发出了一种工艺路线，在合适的溶剂条件下，在有机强碱的催化下将(1R,6S)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷直接消旋成外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，不需要先脱氢再加氢，从而克服了现有技术的反应条件激烈、操作复杂、副产物多、反应成本高等缺点。

这里所指的(1R,6S)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷包括：纯光学活性的(1R,6S)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，或带有部分(1S,6R)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的(1R,6S)-顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。