[发明专利]一种无水、非溶剂化A结晶帕瑞昔布钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体而言，涉及一种无水、非溶剂化A晶型帕瑞昔布钠的制备方法。

背景技术

帕瑞昔布钠，结构式如下：

是全球第一个可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，是伐地昔布的水溶性前体药物，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药，临床上主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。与阿片类药物相比，选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周和中枢COX-2表达，减少外周和中枢前列腺素的合成，抑制痛觉超敏，提高痛阈，具有双重镇痛优势。帕瑞昔布的镇痛疗效已经在麻醉科、骨科、妇科及普外科等多项研究中得到证实。而其快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合，为术后镇痛提供了更优选择。在安全性方面，与非选择性非甾体抗炎药相比，帕瑞昔布钠具有良好的消化道安全性，不影响血小板聚集和出血时间，在非心血管手术中应用不增加心血管风险。

已有报道称，无水的、非溶剂化帕瑞昔布钠晶体在物理稳定性上明显优于其溶剂化物和水化物，良好的物理稳定性有利于原料药的贮存以及进一步加工，提高了商业可行性。帕瑞昔布钠主要有A晶型，B晶型，E晶型三种无水、非溶剂化晶型，其中A晶型更易从帕瑞昔布钠其他固体形式制备，且制备之后显示出高度的稳定性，这就为A晶型提供了主要的商业优点。

目前，帕瑞昔布钠的制备方法有四种：方法一：专利WO2003029230以1,2-二苯基乙酮为起始原料，与盐酸羟胺反应生成二苯乙酮肟，在丁基锂/乙酸乙酯体系下，缩合成环，经过三氟乙酸/氯磺酸进行氯磺化，再进行氨解，再经过丙酸酐/硫酸进行丙酰化，最后于氢氧化钠成盐得到目标产物。其主要缺点在于：丁基锂化学反应活性较高，对反应的安全性要求较高，不利于工业化生产，而且氟化物对环境污染比较严重，增加了三废处理难度。

方法二：专利WO2005123701以1,2-二苯基乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再氯乙酰化，随后在醋酸钠和盐酸羟胺下环合，脱水得3,4-二苯基-5-甲基异恶唑，然后进行氯磺化，氨解，最再经过丙酸酐酰化，最后于氢氧化钠成盐得最终产品。这种方法的主要缺点是：反应需要使用较昂贵的试剂，例如氯乙酰化需要使用昂贵的2,6-二甲基吡啶作为敷酸剂，而且反应时间相对较长，需要24小时，反应体系呈酸性，对设备要求较高，增大生产成本，同时，该工艺使用了三氟乙酸作为脱水介质，也会有氟化物的影响。

方法三：专利CN102329277以1,2-二苯乙酮为起始原料，经磺化反应，在碱性条件下，与乙酰氯缩合，再与盐酸羟胺环合，再经过氯化，氨解得到伐地昔布，再与丙酸酐酰化得到帕瑞昔布。该所用试剂价格较贵，而且多步反应用到了强腐蚀性试剂，如氯磺酸，氯化亚砜，丙酸，对设备及生产人员要求较高，不利于工业化生产。

方法四：专利EP1550658以1-苯基丙酮为起始原料，与四氢吡咯反应，再与苯腈氮氧化物反应成环，在浓硫酸中脱去四氢吡咯，再经过氯磺化，氨解，丙酸酐酰化得到帕瑞昔布。该方法原料较贵，而且苯腈N氧化物来源有限制，故本方法不适合工业化生产。

发明内容：

本发明在现有技术的基础上，对上述缺点进行了改进，研究出一种新的制备方法：

本发明提供一种无水、非溶剂化A晶型帕瑞昔布钠的制备方法，所述方法包括将1,2-二苯基乙酮与吡咯烷缩合生成1-(1,2-二苯基乙烯基)吡咯烷的步骤；

步骤1、

1-(1,2-二苯基乙烯基)吡咯烷经过乙酰化，随后在乙酸钠和盐酸羟胺作用下环合得到4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇；

步骤2、

4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇与氯磺酸反应，进行脱水以及氯磺化反应，再进行氨化，得到伐地昔布；

其中，4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇与氯磺酸反应是不存在三氟乙酸的条件下进行的；

步骤3、

伐地昔布与丙酸酐反应制备帕瑞昔布，

其中，该步骤是在催化量的硫酸存在下进行的；

该步骤还包括用异丙醇、2-丁酮、无水甲醇、无水乙醇的单一溶剂或者混合溶剂重结晶伐地昔布的步骤，优选地，选用单一溶剂乙醇进行重结晶；

步骤4、

帕瑞昔布与氢氧化钠制备帕瑞昔布钠的步骤；

该步骤还包括用无水乙醇重结晶帕瑞昔布钠的步骤，优选地，所述步骤是在0±5℃，搅拌析晶条件下进行的；