[发明专利]4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法。

背景技术

在当今世界范围内，癌症已成为了快速增长的流行性疾病，严重影响着人类的健康。因此，长期以来各国政府都对肿瘤的研究给以了高度关注，在很多方面也取得了重大进展。药物治疗是肿瘤治疗中发展最快的，目前它已经成为了临床治疗恶性肿瘤的重要方法之一。而从发病机理上看，酪氨酸激酶的过度表达是肿瘤发生的常见原因之一。因此发现高效、低毒、特异性强的酪氨酸激酶抑制剂已成为当今抗肿瘤药物的研究热点。

目前，已经上市和处于临床研究的小分子酪氨酸抑制剂较多，以布立尼布(参见文献Expert Opin Invest Drugs,2011,20(4):577-586)为代表的吡咯并三嗪衍生物，在酪氨酸激酶的抑制过程中，表现出了较好的活性。因此合成以吡咯并三嗪为母核结构的酪氨酸激酶抑制剂成为化学界和生物界的专家学者们的研究热点之一。随着化学工作者对其靶点和作用机理的不断研究，发明了许多合成吡咯并三嗪衍生物的方法。

2005年，Fink(参见文献Bioorganic&medicinal chemistry letters 2005,15(21),4774-4779)等以异氰基乙酸乙酯和醛类化合物为原料，在碱性条件下合成了取代的吡咯-2,4-二甲酸二乙酯，然后经N-氨基化反应、甲酰胺合环，合成了吡咯并三嗪酮结构的化合物，再以POCl₃为卤代试剂发生氯代反应，最后在C-4位发生亲核取代反应完成结构修饰，从而合成了4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物，具体合成路线如下所示：

该方法从吡咯环到C-4位亲核取代结构修饰的总收率为27.5％。

2011年，Scott(参见文献J.Labelled Compd.Radiopharm.2011,54(6),324-331)等以乙酰乙酸乙酯为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)反应得到2-乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，然后与2-氨基丙二酰胺在乙酸的作用下合成了3-甲基-2-(氨基羰基)吡咯-4-甲酸乙酯，再经N-氨基化反应、原甲酸三乙酯合环，同样合成得到了吡咯并三嗪酮结构的化合物，然后对C-6位进行了结构修饰，再进行卤代反应和C-4位结构修饰合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物，最终合成得到L-丙氨酸酯前药丙氨酸布立尼布(brivanib alaninate，BMS-582664)，具体合成路线如下：

此路线从吡咯环到C-4位亲核取代结构修饰的总收率为15.7％～31.4％。

总体而言，这些常用的合成方法可以大致归纳为先合成吡咯环，然后N-氨基化反应，再用甲酰胺或者是原甲酸三乙酯合环得到吡咯并三嗪酮结构的化合物，最后进行卤代反应和C-4位亲核取代结构修饰，从而合成吡咯并三嗪衍生物。这些方法 各有各的优点，比如原料廉价易得、后处理简便等。但是，这些方法也有其缺陷，例如反应首先需要先合成吡咯并三嗪酮，然后发生卤代反应，最后进行C-4位取代基的修饰，即三嗪环的合成与取代基的修饰需要分步进行，致使反应步骤较为繁琐。其次，反应过程中所用的卤代试剂三氯氧磷，不仅对人的皮肤、粘膜有刺激腐蚀作用，而且还会造成水体污染和环境危害。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述吡咯并三嗪衍生物合成方法存在的缺点，提供一种反应步骤简单、反应条件温和、环境友好的4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法。

本发明制备4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的反应路线和具体合成方法如下：

1、在氢化钠作用下，将化合物1与一氯胺发生N-氨基化反应，得到化合物2。

2、在乙酸作用下，将化合物2与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在30～40℃反应，得到化合物3。

3、在对甲苯磺酸存在下，将化合物3与化合物4在甲苯中回流，发生Dimroth重排反应，其中化合物3与化合物4的摩尔比为1:1～1.5，对甲苯磺酸每隔3～5小时加一次，每次加入的量为化合物3摩尔量的10％～20％，得到化合物5。