[发明专利]1-二甲氨基-3-二甲亚胺基-2-氯丙烯高氯酸盐在制备依托考昔中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种依托考昔中间体和使用该中间体进行依托考昔合成的方法。

背景技术

依托考昔(Etoricoxib，化合物1)是一种高选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制药，其化学名称为：[5-氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰苯基)吡啶]。该化合物已经获得上市，主要用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎和急性痛风性关节炎(牛晓方，依托考昔研究进展，《医药导报》2010(29)，221-223)。

其化学合成主要是通过如下方案：

化合物2和化合物3在一系列的操作下得到依托考昔(Etoricoxib，化合物1)。

其中，化合物3的合成过程中，需要使用价格较高、毒性较大、溶解度较低的六氟磷酸钾(该化合物在水溶液中，可能生成剧毒的氟化氢气体或者氟化氢溶液，会严重腐蚀反应所需要的玻璃反应釜)，这就使得依托考昔的制备成本高以及对环境不够友好。

发明内容

本发明目的是针对上述不足之处，采用了价格不到六氟磷酸钾三分之一的高氯酸钠，合成了化合物4。众所周知，含有多氟的化合物通常具有较大的毒性，而六氟磷酸钾的水溶液有分解为五氟化磷和氟化钾的可能性。在相对酸性的体系中，可能会有毒性较大且可能严重腐蚀玻璃反应釜的氟化氢，这是十分不利的。而用高氯酸钠可以完全避免上述情况的发生，并通过该化合物4合成了依托考昔。

技术方案

一种具有式4所示结构化合物的合成方法，其特征为：氯乙酸与N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷反应后，再与高氯酸钠溶液反应制得。

进一步，氯乙酸与N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷反应时的反应温度是由10℃逐步升温至100℃的。

进一步，步骤如下：

(1)将氯乙酸加入到N,N-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至10℃，滴加三氯氧磷，滴加完毕后，逐渐升温到75℃并保温2hr，然后升温到85℃并保温2hr，最后升温至100℃并保温2hr获得反应液；

(2)将步骤(1)最后获得的反应液降温至室温，用水稀释后用冰水浴降温，冰水浴降温的同时滴加含高氯酸钠的水溶液和NaOH溶液保持pH值在4-5左右，剧烈搅拌2hr，过滤，滤饼经冰水、冷乙醇洗涤，真空干燥，得到固体；

(3)取步骤(2)最后获得的固体加入到乙醇中，再加入活性炭，搅拌升温到回流，回流20min后，过滤，滤液降温至室温，有大量固体析出；待固体析出完全之后，过滤，乙醇洗涤过滤截留物即得到式4所示结构的化合物。

进一步，步骤如下：

(1)将10.0g的氯乙酸加入到60mL的N,N-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至10℃，滴加19mL三氯氧磷，滴加完毕后，逐渐升温到75℃并保温2hr，然后升温到85℃并保温2hr，最后升温至100℃并保温2hr获得反应液；

(2)将步骤(1)最后获得的反应液降温至室温，用70mL水稀释后用冰水浴降温，冰水浴降温的同时滴加含20g高氯酸钠的15mL水溶液和1N NaOH溶液保持pH值在4-5左右，剧烈搅拌2hr，过滤，滤饼经冰水、冷乙醇洗涤，真空干燥，得到19.5g固体，收率70.6％；

(3)取步骤(2)最后获得的固体15.0g加入到150mL乙醇中，再加入0.2g活性炭，搅拌升温到回流，回流20min后，过滤，滤液降温至室温，有大量固体析出；待固体析出完全之后，过滤，乙醇洗涤过滤截留物即得到式4所示结构的化合物。

一种制备依托考昔的方法：1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酮与权利要求1所述的具有式4所示结构的化合物反应。

进一步，步骤如下：

冰水浴下，将1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酮溶于四氢呋喃中，分批加入叔丁醇钾；加毕后，升温到室温，反应1hr；然后加入化合物1-二甲氨基-3-二甲亚胺基-2-氯丙烯高氯酸盐，室温反应1hr后，先后滴加冰醋酸和含三氟乙酸的四氢呋喃溶液；滴加完毕后，反应1hr；再向反应液中加入氨水，升温至回流，回流反应3hr，冷却到室温；再加入乙酸乙酯，搅拌并分液，回收有机相并经减压浓缩，得到的残余物经硅胶柱层析得到依托考昔。

进一步，步骤如下：