[发明专利]一种舒更葡糖钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体是一种肌松拮剂舒更葡糖钠的制备方法。

背景技术

舒更葡糖钠：化学名：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，英文：Suγdex，商品名：Bridion，舒更葡糖钠最早由Organon Biosciences公司发现，2007年Organon公司被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购。2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。

2008年FDA担心可能引发过敏反应，驳回先灵葆雅舒更葡糖钠上市申请；2009年底，舒更葡糖钠在欧洲获批上市；很快默克公司开始在中国设立11个临床医学中心，启动舒更葡糖钠在中国的三期临床研究。

舒更葡糖钠用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂(selective relaxant binding agent，SRBA)，是20年来麻醉药领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂。

舒更葡糖钠肌松拮抗的机理在于：舒更葡糖钠在血浆中螯合游离型罗库溴铵分子，使血浆游离型罗库溴铵浓度急剧下降，在效应室(神经肌肉接头处)和中央室(血浆)之间形成一个浓度梯度，从而使处于效应室的的罗库溴铵分子顺着浓度差迅速转运到中央室，这使得效应室的罗库溴铵浓度迅速下降，与神经肌肉接头处的烟碱样乙酰胆碱受体结合的罗库溴铵迅速游离出来，因而逆转了罗库溴铵的肌松作用。舒更葡糖钠对肌松药的拮抗是具有高度选择性的。由于其内腔同罗库溴铵分子具有互补性，因此选择性的拮抗甾体类肌松药罗库溴铵，对同类药物维库溴铵也有良好的拮抗作用，而对苄异喹啉类非去极化肌松药(如阿曲库铵等)及去极化肌松药(琥珀胆碱)无拮抗作用。

舒更葡糖钠由Akzo Nobel在美国专利US6670340中公开，US6670340中制备工艺如下：

其后由Davuluri在专利WO2012/025937A1中对舒更葡糖钠制备工艺进行了改进，改进如下：

两种路线关键中间体不同，但最终步骤都是使用3-巯基丙酸、氢化钠和卤代环糊精(碘代，氯代或溴代环糊精)在N,N-二甲基甲酰胺体系中反应。但该反应在实际操作过程中存在以下问题：

1、氢化钠是高危险性物质，投料后产生大量氢气也是易燃易爆气体，同时氢化钠分散保存在矿物油中，会给反应引入大量未知杂质，影响最终产品纯度；

2、该反应要求无水，但无水条件对带有空腔的环糊精类分子实现起来极为复杂，微量水分混入反应会导致产物中出现7取代或6取代，这种不足8取代的杂质极难分离，影响产品纯度；

3、氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺中，极易出现凝胶化现象导致反应容器边缘无法被搅拌分散，使反应不均匀；

4、N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂体系反应结束后，需要乙醇的沉淀过程，消耗大量乙醇，且乙醇与N,N-二甲基甲酰胺混合后，两种有机溶剂都无法回收套用。

以上两种制备工艺在实验室小规模合成时，存在的问题可以忽略，但在进一步扩大制备规模后，以上缺陷便会表现的更加突出，从而影响最终产品品质和增加成本，不适合大规模生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种操作简单、易放大生产的舒更葡糖钠的制备方法，采用卤代γ-环糊精和丙烯酸或丙烯酸酯类或丙烯酸钠作为反应物，通过使用光照或引发剂引发巯基-烯点击反应在水相制备高纯度舒更葡糖钠。操作环境温和，而且提高了收率，并使最终产品舒更葡糖钠纯化工艺更为简单。

本发明的技术方案如下：

一种舒更葡糖钠的制备方法，包括步骤如下：

(1)将卤代γ-环糊精溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入硫脲，所述卤代γ-环糊精与硫脲的质量比为：1:1.5～4，加热至70-90℃，搅拌下反应10～12小时，浓缩反应液至固体沉淀物析出，将固体沉淀物加入浓度0.2～0.3mol/L的氢氧化钠水溶液中于70-90℃下搅拌反应0.5～3小时，浓缩后调节pH值至2～3，乙醇沉淀得沉淀物，沉淀物洗涤，重结晶，制得巯基γ-环糊精；

(2)步骤(1)制得的巯基γ-环糊精与丙烯酸或丙烯酸酯或丙烯酸钠盐在水溶液中混合搅拌均匀，然后于10-20℃下紫外光照射1-24小时，得反应液；丙烯酸、丙烯酸酯或丙烯酸盐的添加量为巯基环糊精摩尔量的8-21倍；