[发明专利]一种氧氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于创新药物合成技术领域，具体涉及一种氧氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，同时还涉及氧氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

新药创新起源于先导物的发现，而基于结构或机制的理性药物设计是发现先导物的有效方法。抗菌氟喹诺酮是以1-取代-6-氟-喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸为优势骨架、其作用靶点为拓扑异构酶(Topo)，该酶在结构与功能上与哺乳动物细胞内相应的Topo具有相似性，而且该酶也是目前抗肿瘤药物的重要作用靶标。因此，对现有氟喹诺酮药物的结构修饰可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性，有望发展新的抗肿瘤药物。现有的研究发现，氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团，以C-3酰氨基为连接链搭载另一抗肿瘤活性的药效团，可实现不同药效团活性的叠加，并发现了具有抗肿瘤活性的候选化合物。同时，在具有广泛药理活性的五元噻唑烷杂环酮中，绕丹宁已成为构建新药分子化学骨架的优势药效团而被广泛应用。其中对绕丹宁骨架的修饰主要包括5-位活泼亚甲基与醛的缩合反应形成C＝C键而构筑的α，β-不饱和酮衍生物，或3-位氨基与羧酸类拼合形成氨基羧酸类或酰胺类等衍生物或为改善绕丹宁衍生物的水溶性，在绕丹宁骨架取代基上再引入多酰胺基肽类的侧链修饰，以提高其生物利用度、促进其向成药性发展。然而，氟喹诺酮骨架与绕丹宁骨架间的分子结构构建目前尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种氧氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，同时提供氧氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物的制备方法和应用。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种氧氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物，其化学结构式如通式(I)所示：

式(I)

芳香取代基Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。该类化合物具体为以下结构的化合物：

本发明的氧氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物的制备方法，以式(II)所示的氧氟沙星为原料制备而成，

式(II)

具体制备步骤如下：

1)将式(II)所示氧氟沙星与水合肼直接进行肼解反应制得式(III)所示氧氟沙星酰肼，

式(III)

制备式(III)的详细操作步骤可以参照文献(胡国强等.氟喹诺酮C-3酰腙的合成及抗菌活性，中国药学杂志，2010，45(11)：867-870)；

2)将式(III)所示化合物与双-(羧甲基)三硫代碳酸酯于水中回流反应12小时，放置室温，氨水碱化，过滤，收集产生的固体，用适当的溶剂重结晶，制得式(IV)所示的氧氟沙星(绕丹宁)酰胺中间体；

具体操作步骤为：氧氟沙星酰肼(10.0g，27.0mmol)与双-(羧甲基)三硫代碳酸酯(7.2g，32.0mmol)在水(300mL)中回流反应至原料消失(TLC检测，V_氯仿：V_甲醇＝5:1)。冷却室温，用浓氨水碱化至pH 8.0，放置12小时。滤集产生的固体，干燥。粗品用无水乙醇重结晶，得黄色结晶式(IV)，收率83.7％，mp 186-188℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):1.43(d,J＝6.8Hz,3H,CH₃),2.24(s,3H,N-CH₃),2.65-3.37(m,8H,piperazine-H),4.36-4.86(m,3H,OCH₂CHN),5.12(s,2H,SCH₂),7.65(d,J＝13.2Hz,5-H),8.78(s,1H,2-H),10.68(s,1H,NH)。

3)将式(IV)所示化合物与芳香醛在碱的催化下在冰乙酸中进行缩合反应，待反应完全后经处理得目标化合物如式(I)所示。

式(I)

作为进一步的改进，式(IV)所示的氧氟沙星(绕丹宁)酰胺与芳香醛的摩尔为1:1.0～1.2。

所述步骤(4)中的碱为吡啶、三乙胺、哌啶、吗啉、乙酸钾和乙酸钠中的至少一种。

所述的一种氧氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述抗肿瘤药物为治疗肝癌、胰腺癌或白血病药物。