[发明专利]一种雷米普利中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种式I所示的雷米普利关键中间体的合成方法：式VI所示的化合物、式V所示的酰胺类化合物进行缩合反应生成式IV所示的化合物；式IV所示的化合物与式III所示的烯胺类化合物进行加成反应，制得式II所示的化合物，式II所示的化合物与苄醇在酸性溶液中进行水解环化反应和酯化反应，然后经还原剂还原，制得式I所示的雷米普利关键中间体。本发明工艺简单、反应条件温和，避免重金属污染，氯代试剂的使用，后处理简便，操作安全可靠，三废小。

(一)技术领域

本发明涉及医药化工中间体合成领域，特别是以酰胺和丙酮酸或其酯类为原料合成雷米普利关键中间体外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐的合成方法。

(二)背景技术

雷米普利(Ramipril)是一种长效、强效血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，是由德国赫斯特公司(EP0079022)研制开发的一种治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。1989年在法国首次上市，该药药效快而强、作用时间长、毒副作用小，目前已经在20多个国家销售。1999年在中国上市，在全国大中城市中已经得到了广泛的运用。

本文选择雷米普利关键中间体的合成进行工艺研究。

1986年，Schering公司提出了一条以环戊酮和溴代丙酮酸乙酯为起始原料，合成关键中间体的路线(US4587258A,1986)，该工艺采用了比较昂贵的试剂溴代丙酮酸乙酯，并且其氢化还原去除苄基的反应条件苛刻，需在100bar以上的条件下进行，对设备耐压要求很高而且收率不高。

随后，Hoechst公司报道了以2-氯环戊烯甲醛替代苄胺与环戊酮缩合的亚胺结构，以N-苄基甘氨酸乙酯替代溴代丙酮酸甲酯为起始原料的路线(US5550255A,1996)，但是工艺过程使用了大量的三氯氧磷，环境问题突出且氢化条件苛刻。

2011年，凯瑞公司提出以环戊酮合成2-氯环戊烯甲醛以及马尿酸为起始原料的新合成工艺路线，但是使用了贵重的手性催化剂(铑的配体)，且浓硫酸使碳化比较严重(US2011257408A1，2011)。

总结目前报道的合成路线普遍存在的问题：步骤繁杂、产率低、原子利用率低、反应条件苛刻、对环境不友好、重金属催化等。

近年来，随着市场对雷米普利需求量的不断增加，尝试绿色新工艺开发，提高目标产物的产率，在医药化工领域迫在眉睫。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、操作方便、收率高、成本低、产品易于分离、污染少的雷米普利关键中间体的新合成方法。

本发明采用的技术方案是：

式I所示的雷米普利关键中间体的合成方法，所述方法为：式VI所示的化合物、式V所示的酰胺类化合物在催化剂的作用下，进行缩合反应生成式IV所示的化合物；式IV所示的化合物与式III所示的烯胺类化合物进行加成反应，制得式II所示的化合物，式II所示的化合物与苄醇在酸性溶液中进行水解环化反应和酯化反应，然后经还原剂还原，制得式I所示的雷米普利关键中间体。

式I所示的雷米普利关键中间体的化学命名为外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐。

反应方程式如下式所示：