[发明专利]载植物生长因子4,5′,7‑三羟基异黄酮的生物复合材料多孔支架的制备方法

说明书

本申请是申请日：2014年6月30日、申请号：201410303875.9、发明名称：载大豆异黄酮的生物复合材料多孔支架及制备的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种可降解的纳米缺钙磷灰石/多元氨基酸共聚物复合材料多孔支架的制备方法，特别是在支架材料中混合有大豆异黄酮作为生长因子成分而可促进骨细胞增殖和成骨的纳米缺钙磷灰石/多元氨基酸共聚物复合材料多孔支架的制备方法。

背景技术

骨不连是骨折治疗过程中常见的并发症。目前临床治疗的主要方法，是通过清除纤维组织等后再植入植骨材料、改变内固定以及对骨折端加压等手术方式进行。手术中通常用到的植骨材料，包括自体骨、异体骨、人工骨。自体骨兼具诱导活性和支架作用，可起到诱导成骨支架、提供成骨细胞的作用，成骨效果最好，且不会引起免疫反应及疾病传播，但其来源有限，并会造成患者的二次伤害，并可能引起取骨区域的并发症。异体骨也是选择之一，但具有骨传导性成骨缓慢，并且存在移植排斥反应而导致失败的缺点，存在传播肝炎和艾滋病等传染性疾病的危险，同时还牵涉伦理问题，因此其应用也受到限制。

随着生物材料、组织工程等学科的发展，已有多种人工骨替代材料出现，由于人工骨可批量生产，来源广泛，能够最终降低骨缺损治疗的成本，因此人工骨材料用于骨不连治疗始终是研究的热点和重点。但单纯使用人工骨材料对骨不连这类难愈合骨缺损的治疗，目前的效果并不理想。

据此，利用骨生长因子对细胞/组织的特殊调控作用，构建人工骨材料复合促进骨生长因子的复合支架用于骨不连修复，已是目前该领域的研究前沿热点之一。分子生物学研究表明，促进骨生长成分如骨形成发生蛋白因子(BMP)能够激活成骨细胞中某些基因，从而促进成骨细胞细胞吸附/黏附、增殖与分化等；载体材料则可为骨生长提供相应的钙、磷成分，因此二者的协同作用，可实现骨不连的良好修复。目前，人工骨复合BMP已是用于修复骨不连的常用方法之一。目前的研究表明，BMP虽能够诱导骨间充质细胞分化为骨、软骨、肌腱和神经等组织，具有强大的成骨作用，能够促进骨组织快速生长而达到修复的目的，但BMP的提取困难，价格昂贵，难以广泛使用，而且BMP在骨缺损区域刺激成骨的同时，也刺激了破骨细胞的增生，而且破骨细胞的增生早于成骨细胞；此外，其缺乏良好的载体材料，单独使用难以满足长期持续释放的要求，而且目前其临床试验效果显示弱于动物实验，并且BMP的种属、来源、使用剂量等都对成骨诱导活性会有很大影响。

近年有研究发现，提取自植物的大豆异黄酮(SI)具有与人体雌激素类似的化学结构和类似功能而被称为植物雌激素，能有效地预防和治疗绝经后妇女因缺乏雌激素而导致的骨质疏松、癌症方面以及心血管方面的疾病。Fanti和Picherit等报道通过对切除大鼠卵巢后经皮注射和饲喂大豆异黄酮，观察其对骨骼系统生长发育影响的结果表明，注射大豆异黄酮的实验组动物的股骨骨干、干骺端以及远端股骨网状结构的骨密度明显高于对照组，并能有效抑制骨质流失。

目前就对大豆异黄酮的使用而言，一般采用经皮注射和口服饲喂两种方式。但这两种方式都需要通过机体的代谢系统将药物成分运送到骨折部位，因此会导致骨折部位的药物量不足，不能有效持续释放。通常的解决办法是采用药物缓释系统载药后进行缓释，达到持续并稳定浓度给药，直接作用于病变部位的目的。例如，目前在支架等骨组织修复材料中常用的载药方式，通常是通过浸泡使药物等活性成分吸附在支架材料的表面。这种方法使活性成分在支架植入体内初期释放量较大，而支架降解后期则无活性成分的释放，释放速度极不均匀，不能达到支架完全降解前长效作用于病灶的目的。

发明内容

基于上述原因，本发明将提供一种能够长期匀速释放生长因子，有效促进对骨不连缺损修复，使骨缺损的修复速度与材料的降解速度匹配的生长因子/复合材料多孔支架的制备方法，具体讲是一种载大豆异黄酮的生物复合材料多孔支架的制备方法，以满足临床骨缺损修复的需要。

本发明制备载大豆异黄酮的生物复合材料多孔支架的制备方法，是将质量比为1～10:100的纳米缺钙磷灰石-多元氨基酸共聚物复合材料和生长因子成分，以及为所述复合材料质量5-15％的二水硫酸钙类成分的发泡剂混合后，以注塑方式，在注射温度150～180℃，注射压力50～70MPa，注射速度80～95％，模具温度50～70℃的条件下，注塑成型为所述的多孔支架产物。