[发明专利]依普利酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种依普利酮的制备方法。

背景技术

依普利酮于2002年9月27日以新的分子实体获得美国FDA批准，于2004年1月31日在美国首次上市，商品名Inspra；上市制剂为片剂，规格为每片25mg、50mg、100mg。现已在德国、英国和美国上市。2008年通用名药在美国获得批准上市。目前国内企业已开始按化药3.1类进行申报，剂型有胶囊与片剂。

依普利酮通过与醛固酮受体结合阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的醛固酮的作用，从而发挥降低血压的作用。在2003年，美国FDA又批准了依普利酮治疗急性心肌梗死后充血性心力衰竭的新适应症，临床研究证实依普利酮对于改善急性心肌梗死后左心室收缩功能异常(心脏射血分数≤40％)和有充血性心力衰竭临床依据的稳定病人的生存率有着很好作用。因此，开发依普利酮口服制剂在中国上市后将为广大医生和患者提供更理想的治疗手段，创造可观的社会效益和经济效益。

17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,6-二烯-21-羧酸-γ-内酯(即化合物8，简称坎利酮)是生产螺内酯的中间体，国内外已有数十年的生产历史，工艺非常成熟，生产成本低，而且在坎利酮分子中引入C-11α羟基生成11α-羟基-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,6-二烯-21-羧酸-γ-内酯(即化合物7，简称11α-羟基坎利酮)的微生物菌种，比较普通，产率高，所以在众多的依普利酮合成文献中，大都采用11-羟基坎利酮(化合物7)为起始原料或中间体，工艺路线如下：

以11-羟基坎利酮(化合物7)为起始原料，与氰化钠反应得到5′R(5′α),7′β-20′-氨基十六氢-11′β-羟基-10′α,13′α-二甲基-3′,5-二氧代螺[呋喃-2(3H),17′α(5′H)-[7,4]甲烷[4H]环戊烷[α]菲]-5′-腈(即化合物6，简称烯胺)，烯胺再与盐酸反应转化为4′S(4′α),7′α-20′-十六氢-11′α-羟基-10′β,13′β-二甲基-3′,5,20′-三氧代螺[呋喃-2(3H),17′β-[4,7]甲烷[17H]环戊烷[α]菲]-5′β(2′H)-腈(即化合物5，简称二酮)。然后，在甲醇钠条件下，发生开环消除反应得17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯(即化合物4)。

对于化合物2的制备，现有文献中的工艺是：化合物4先与甲磺酰氯和三乙胺反应制成17α-羟基-11α-(甲基磺酰基)氧基-3-氧代孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-γ-内酯-7-甲酯(即化合物3)，然后将甲磺酸酯与甲酸、乙酸酐和甲酸钾或与乙酸和乙酸钠加热反应，制备得化合物2。

对于现有文献中的工艺路线，我们进行了试验验证。试验结果表明：在由化合物3制备化合物2的工序中，产生的杂质非常多，反应的选择性非常不好。经研究确认，产生的主要杂质有9α,17-二羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸,双(γ-内酯)(即化合物9，简称7,9-内酯)和17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,11(12)-二烯-7α,21-二羧酸-γ-内酯,7-甲酯(即化合物10，简称Δ^11,12-烯)，其结构如下所示：

对于化合物2的制备，也有文献采用一步法。即由17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯(化合物4)，采用五氯化磷一步脱水制得17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)，但是反应温度需要控制在-78℃条件下，因此该工艺路线也不具备大规模、工业化生产的条件。

在环氧化工序，即由17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯(化合物2)制备依普利酮的工序中，现有文献是采用三氯乙腈、磷酸氢二钾和过氧化氢。我们也进行了试验验证，试验结果表明：反应液颜色偏深，进而导致终产品的外观不好。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种依普利酮的制备方法，产品收率高、质量好，易于实现工业化生产。