[发明专利]一种盐酸莫西沙星的稳定晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸莫西沙星的稳定晶型的制备方法。

背景技术

盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类药物，化学名为1-环丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸盐酸盐（图1）。本品于1999年9月首次在德国上市，同年12月在美国上市，用于治疗急性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品特点是几乎没有光敏反应，是治疗呼吸道感染较好的药物。

盐酸莫西沙星是一种多晶型的物质，不同的结晶溶剂、结晶方式、干燥方式等，均可能会引起晶型的不同。专利US5849752公开了盐酸莫西沙星I、II两种不同晶型，描述了一种由无水盐酸莫西沙星晶型I在乙醇/水中转变为一水合盐酸莫西沙星新晶型II的方法，并比较了无水物和一水合物晶型在红外光谱(IR)、X射线衍射图谱(XRD)、热重损失等方面的异同点。

专利WO2004/091619公开了一种无水盐酸莫西沙星新晶型III及其制备方法，并通过粉末X射线图谱、固态¹³C-NMR图谱、IR光谱、差示热量扫描(DSC)及热重确认其结构。

WO2005/054240公开了无水盐酸莫西沙星的新晶型A和B。通过将无水盐酸莫西沙星或一水合物盐酸莫西沙星溶解在一个合适的溶剂（如乙醇、异丙醇），回流一段时间后冷却，得到新晶型A；如果将所得产物在醇中再次回流打浆，则产生新晶型B。这两种晶型结构分别经X射线衍射、IR光谱、差示热量扫描表征得以确认。

专利WO2007/010555公开了无水盐酸莫西沙星X、Y两种不同晶型的制备方法，并公开了由晶型Y转变成晶型X的方法。这两种新晶型均经粉末X射线衍射加以验证。

专利WO2008/059223描述了无水盐酸莫西沙星新晶型C的制备方法：将无水盐酸莫西沙星搅拌溶解在甲醇和三乙胺下，先部分浓缩，再加入甲醇，通过调节pH，冷却从甲醇中析出晶体，即得新晶型C。并提供了粉末X射线衍射图谱、IR光谱、拉曼光谱、DSC图谱确定结构。

专利WO2004/039804公开了无定形的盐酸莫西沙星无水物的粉末X射线衍射图谱和红外光谱，从XRD图上可知，其峰形宽大平滑，为无定形结构的典型。

专利CN201110198620.7公开了一种无水盐酸莫西沙星新晶型F及其制备方法，其把盐酸莫西沙星粗品、水、乙醇混合溶解，溶解后趁热过滤，乙醇洗涤后收集滤液于结晶瓶中滴加无水乙醇养晶，养晶结束后过滤用无水乙醇洗涤滤饼，将所得盐酸莫西沙星湿粉投入结晶瓶中，加入无水乙醇和浓盐酸再次养晶，养晶结束，过滤用无水乙醇洗涤滤饼，湿粉真空干燥、得无水盐酸莫西沙星新晶型F。并提供了粉末X射线衍射图谱、IR光谱等确定其结构。

由此可见，盐酸莫西沙星晶型受制备条件的影响很大，不同的制备方法可能得到不同的晶型。

药物的多晶型与它们的药理活性有着直接的关系。不同的晶体形式，晶体的颗粒大小、硬度、熔点也会不同。盐酸莫西沙星也是如此，因此提供稳定性好，便于生产、运输和贮存的晶型有利于盐酸莫西沙星的使用。

发明内容

本发明公开了一种盐酸莫西沙星新晶型T2及其制备方法。

本发明的技术方案是：

一种盐酸莫西沙星晶型T2，其特征在于，具有基本上如图2所示的粉末X-射线衍射图。

一种新的盐酸莫西沙星晶型T2制备方法为，将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到碳数不大于4、羟基数不大于3的醇和水的混合溶剂中，加热至溶清，停止加热，分步冷却、搅拌析晶，得到盐酸莫西沙星晶型T2；优选搅拌析晶后，过滤、抽干，湿品烘至水分含量符合规定值。

一种新的盐酸莫西沙星晶型T2制备方法中，分步冷却、搅拌析晶操作为，降温至40~60℃间，搅拌析晶1~10h，直接过滤或再降温养晶。

一种新的盐酸莫西沙星晶型T2制备方法中，所用碳数不大于4、羟基数不大于3的醇为甲醇、乙醇、1-丙醇、1,3-丙二醇中的一种或几种的任意比例的混合醇。

一种新的盐酸莫西沙星晶型T2制备方法中，所用碳数不大于4、羟基数不大于3的醇与水的体积比范围为1:1～4:1；无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物以盐酸莫西沙星计算，1重量份（g）的盐酸莫西沙星，投入3～8体积份（ml）的碳数不大于4、羟基数不大于3的醇与水的混合溶剂。