[发明专利]一种阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及一种阿扎胞苷冻干制剂及制备方法。

背景技术

阿扎胞苷(Azacitidine)为DNA甲基转移酶抑制剂，可引起DNA低甲基化，并具有直接细胞毒作用，2004年5月美国FDA批准该药物冻干制剂Vidaza上市，用于对骨髓增生异常综合症的所有亚型的治疗。

阿扎胞苷结构式如下：

阿扎胞苷(化合物1)是一种胞嘧啶核苷类似物，在水中极易水解，主要产生两个水解产物，是注射用阿扎胞苷的主要杂质。如下式反应所示，阿扎胞苷的含氮杂环首先开环得到化合物2(RGU-CHO)，这一步反应为可逆反应，化合物2进一步水解得到化合物3(RGU)，这一步为不可逆反应。

由于该药物活性成分阿扎胞苷在水中迅速水解，因此其上市剂型为冻干剂，通过冷冻 干燥去除制剂中水分，从而保证产品在储存过程中的质量。

在冻干制剂制备过程中首先应将原料溶解到注射用水中，得到均一的溶液，然后才能进行冷冻干燥，然而阿扎胞苷原料溶解度极低，约13.8mg/ml，属于难溶性药物，这一药物特性导致在配料过程中原料溶解时间较长，从而产生大量水解杂质，产品质量难于控制。

因此，在含阿扎胞苷的制剂制备工艺中保护阿扎胞苷的稳定性显得极为重要。阿扎胞苷制剂的关键点是一方面缩短阿扎胞苷与水的接触时间，减少水解时间，另一方面降低温度，减缓水解速度。

US2011/0042247 A1公布了一种阿扎胞苷冻干制剂的制备方法，按照其中的实施例1进行样品制备过程中发现原料溶解速度慢，配料时间长，水解杂质较高，从而导致产品有关物质较大，不利于产品的质量保证。

CN 103251564 A公布了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，采用调节溶液pH的措施减缓原料水解速度，但由于本品水解速度受pH影响较小，因此其通过控制溶液pH来减缓原料水解并不理想。

WO 2013/012135 A1公布了一种阿扎胞苷冻干制剂的制备方法，配料工艺采用将阿扎胞苷直接溶解于40％-60％的叔丁醇水溶液中，由于阿扎胞苷在叔丁醇中不溶，原料在混合溶液中溶解速度慢，导致其配料速度慢，用时较长；且有机溶剂用量较大，所以溶解的原料容易重新结晶析出；叔丁醇为高沸点有机溶剂，不易通过冷冻干燥除去，最终在制剂中残留较高，且叔丁醇并不是《中国药典》2010年版规定的低毒类有机溶剂，产品安全性无法保证；大量采用有机溶剂对环境和设备污染大，不利于放大生产。

目前阿扎胞苷粉针剂在制备过程中普遍存在的问题是：1、原料极易水解，且为难溶性药物，原料溶解速度慢，配料时间长，产生水解杂质，不利于产品质量的保证；2、加入额外辅料改善料液的稳定性、提升产品质量，但效果不够理想；3、为改善料液稳定性， 料液中加入大量高沸点有机溶剂，不利于工业放大生产和环境保护。

发明内容

针对现有技术中阿扎胞苷冻干粉针剂及制备工艺的不足之处，本发明提供一种质量稳定、适合临床使用的阿扎胞苷冻干制剂，以及一种配料时间短、溶解速度快、工艺简单、适合规模化生产的阿扎胞苷冻干制剂的制备方法。

发明人通过研究发现，在配料工艺中采用有机溶剂分散药物后，再加入注射用水中进行溶解，能够显著缩短配料时间、提高料液稳定性，从而提高阿扎胞苷制剂质量。

本发明主要通过如下方法降低杂质水平：1、通过在配料过程中引入有机溶剂，能够加快药物溶解速度，缩短配料时间；2、通过低温配料，能够降低药物水解速度。通过以上两个方法降低了冻干品中的有关物质水平，从而提高了产品质量，有利于产品工业化生产。

发明人在试验过程中发现，药物颗粒加入水中后，药物颗粒与空气形成的固-气界面应被药物颗粒与水形成的固-液界面取代，才能够进行后续溶解，而阿扎胞苷原料颗粒在水中溶解速度较慢，原因之一是阿扎胞苷原料颗粒加入水中后，由于原料粒子表面吸附的气体不能全部被水分子取代，从而造成阿扎胞苷原料粒子表面存在固-气界面，阻挡了阿扎胞苷固体颗粒与水分子接触，从而导致溶解速度大大降低。提高阿扎胞苷溶解速度的方法之一为增大原料溶解过程中原料与水接触的固-液界面。