[发明专利]一种艾塞那肽口服制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物多肽的口服给药制剂技术领域，具体涉及一种艾塞那肽口服制剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病是继心脑血管疾病之后最主要的、严重危害人类健康的慢性非传染性疾病，近年来，随着人们生活方式的改变，糖尿病患病率呈急剧上升趋势。目前我国是糖尿病第一大国，发病率为6.4%，远高于欧美发达国家。我国糖尿病患者已逾9400万，2型糖尿病(Type 2 Diabetes，T2DM)是糖尿病的主体，占糖尿病患者的90％左右。T2DM是由遗传和多种环境因素相互作用而引起胰岛索分泌作用缺陷。其患病率较高，尤以中老年人为多，并呈现年轻化趋势。胰岛口细胞数目减少或分泌功能障碍是导致T2DM发病的中心环节。治疗一般遵循生活方式干预(如饮食控制、运动治疗等)、口服降糖药和联合使用胰岛素等方式。传统治疗T2DM的药物的副作用都较大，长期使用会因胰岛素分泌过度导致胰岛细胞功能衰竭。胰岛素注射剂的长期使用会导致胰岛素耐受性增加(胰岛素抵抗)。

近年来胰高血糖素样肽(GLP-1)激动剂成为糖尿病治疗研究的热点，代表药物为exenatide（艾塞那肽）和liraglutide(利拉鲁肽)。Exenatide是一条39个氨基酸组成的直链多肽，最初由南美巨蜥的唾液分离提取获得。其氨基酸序列与哺乳动物GLP-1序列有53％的同源性，并且生物学效应几乎完全一致，能模拟GLP-1这种内源性多肽的糖调控作用，降低空腹和餐后血糖，而半衰期远远大于GLP-1。艾塞那肽（Exenatide）的活性主要通过与人体胰脏GLP-1受体结合而介导，改进内源胰岛素的初期快速释放，抑制胰腺胰高血糖素的释放，延迟胃排空以及降低食欲，这些都有降低血糖的作用。Exenatide的降糖作用时间较长，延缓胃排空和抑制摄食冲动对肥胖病人体重的有益作用又有别于传统的降糖药物，因此其作为2型糖尿病治疗药物开发的潜力巨大。艾塞那肽仅在葡萄糖存在下提高胰岛素的合成和分泌，降低了低血糖的风险，不仅可使初治的２型糖尿病患者血糖恢复正常，而且对磺脲类药物治疗失效者也有降血糖作用，一些医师还将exenatide用于治疗胰岛素抵抗。

艾塞那肽注射剂（商品名为Byetta）己于2005年4月获美国食品和药品管理局批准上市。该制剂已被证实在改善血糖控制及减轻体重方面具有良好效果。但由于艾塞那肽的频繁的注射使患者顺应性较差，造成患者在身体心理与经济上的极大负担。目前市场上尚无艾塞那肽口服剂型，艾塞那肽口服剂型的开发存在以下技术难点：（1）艾塞那肽属于蛋白多肽类药物，很容易被胃肠道中的各种蛋白酶降解而失去作用。（2）艾塞那肽是大分子药物，分子量大，难以通过胃肠道屏障而吸收到血液中。3）通过胃肠道吸收到血液的药物面临肝的首过作用，以致生物利用度低。因此，口服剂型的研制，将是艾塞那肽非注射剂型研究的革命性突破，为其它多肽类药物的口服给药提供了依据，并会产生巨大的理论和商业价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，为了克服现有技术中的上述不足，提供一种艾塞那肽口服制剂及其制备方法。

本发明所要解决的上述技术问题通过以下技术方案予以实现：

一种艾塞那肽口服制剂，包含艾塞那肽-带电荷辅料微粒，所述的艾塞那肽-带电荷辅料微粒由艾塞那肽（exenatide）和带电荷辅料制成；所述的带电荷辅料选自壳聚糖，丙烯酸树脂（EudragitL100），海藻酸钠和聚酰胺-胺聚合物（PAMAM dendrimer）中的一种或者几种。

将带电荷辅料壳聚糖，丙烯酸树脂，海藻酸钠和PAMAM dendrimer与艾塞那肽通过静电等作用结合成艾塞那肽-带电荷辅料微粒，可以保护艾塞那肽不被胃酸破坏和胃肠道内蛋白酶降解，可以增强其生物膜黏附性、增大生物相容性、利用肠道内的酸碱度微环境的变化定点释放药物，此外，这些静电结合形成的微粒能使药物在到达肠道时，迅速崩解释放药物，肠道中较大的药物浓度可以减小药物降解，打开细胞间紧密连接，调控M细胞，促进肠粘膜药物吸收，以提高药物的生物利用度。

所述艾塞那肽的英文名为：exenatide。

优选地，所述的艾塞那肽-带电荷辅料微粒由占口服制剂固形物总重量0.1%～20%的艾塞那肽和0.5%～50%的带电荷辅料制成。

优选地，所述带电荷辅料的分子量为2万～10万。

优选地，所述的艾塞那肽-带电荷辅料微粒的粒径为100nm~10μm。