[发明专利]一种2,4,5‑三取代的咪唑类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属化合物的合成方法，主要涉及2,4,5-三取代的咪唑类化合物的制备方法。

背景技术

咪唑作为一类五元芳杂环化合物，在医药、农药、材料、精细化工等众多领域均有着广泛的应用。多取代咪唑特别是2,4,5-三取代咪唑类化合物是一类非常重要的咪唑类化合物，作为一个优异的合成砌块，其在众多抗肿瘤、抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗炎药物合成中起着至关重要的作用。

由于2,4,5-三取代咪唑化合物具有非常重要的应用价值，因此其合成方法一直是合成领域的热点，最近几年新的方法层出不穷，其中比较有代表性的有以下几种。

(1) Scott E. Wolkenberg等提出的微波辅助多取代咪唑合成法(Scott E. Wolkenberg,David D. Wisnoski,William H. Leister, Org. Lett., 2004, 6, 1453-1456)。

式1、Scott E. Wolkenberg微波辅助2,4,5-三取代咪唑合成法

该方法以较难制备的1,2-二酮以及醛和醋酸铵为原料，且在高温条件下采用微波辅助的方法进行合成，不适合规模化的大量生产。

(2)Arsalan Mirjafari等以α-羟基酮、苄醇和醋酸铵为原料，在离子液体中采用微波反应，最终得到了一系列的2,4,5-三取代咪唑化合物(Arsalan Mirjafari, Environ Chem Lett (2014) 12:177-183)。

式2、Arsalan Mirjafari2,4,5-三取代咪唑合成法

该反应也需要在高温条件下，微波辅助反应，条件较为苛刻。

(3) Shubhanjan Mitra等α-硝基烯烃和脒类化合物为原料，以纳米In₂O₃为反应催化剂，在加热条件下一锅合成了2,4,5-三取代咪唑化合物(Shubhanjan Mitra, Avik Kumar Bagdi, Adinath Majee, Alakananda Hajra. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 4982-4985)。

式3、Shubhanjan Mitra2,4,5-三取代咪唑合成法

该方法以昂贵的纳米In₂O₃作催化剂，且反应需要较高的温度才能发生。

尽管2,4,5-三取代咪唑类化合物的合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着原料不易获得、使用毒性较大的催化剂、产品收率低、对于不同官能团适用性差等问题，以上因素使开发一种新型的2,4,5-三取代咪唑类化合物的制备方法成为当务之急。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种2,4,5-三取代咪唑类化合物的制备方法，通过将α-硝基环氧化物与脒类化合物以及碱在室温条件下一锅法进行反应，即将易化学合成的2,3-二取代-2-硝基环氧乙烷类化合物与脒类化合物在室温下反应生成。

式Ⅳ：2,4,5-三取代咪唑类化合物的结构通式

本发明提供的一种2,4,5-三取代的咪唑类化合物的制备方法，是通过将脒类化合物Ⅱ以及碱Ⅲ在相应的溶剂中搅拌1小时，然后加入α-硝基环氧化物Ⅰ，进行环合反应3-12（优选8h），从而得到2,4,5-三取代咪唑类化合物Ⅳ。所用碱选用甲醇钠。反应温度是室温25℃。所用的溶剂选用极性溶剂或非极性溶剂，所述极性溶剂选用甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、异丁醇、正戊醇、乙二醇或乙腈；非极性溶剂选用乙醚或四氯化碳。通常是甲醇。所得目标产物通过硅胶色谱柱层析的方法纯化（二氯甲烷/甲醇为洗脱剂）。

本发明制备方法具体步骤如下：

（1）将α-硝基环氧化物Ⅰ、脒类化合物Ⅱ和碱Ⅱ（例如为甲醇钠）于25℃进行环合反应，反应时间为3-12小时，其中α-硝基环氧化物、脒类化合物、碱的摩尔比为1：1.5：3；

（2）步骤（1）所得的反应液用氯仿萃取后，所得的有机层（位于下层）经洗涤（用饱和食盐水洗涤）后干燥，过滤，旋转蒸发仪浓缩；

（3）将步骤（2）所得浓缩物进行硅胶柱层析分离，以二氯甲烷：甲醇=20:1的体积比作为洗脱液，得到2,4,5-三取代咪唑类化合物Ⅳ。

反应式为：

其中：