[发明专利]一种布洛芬微乳给药系统

说明书

技术领域

本发明涉及一种布洛芬微乳给药系统及其制备方法。

背景技术

通过高通量筛选获得的具有潜在开发价值的候选药物，超过40%的单体难溶于水。这些单体通常由于难溶性相关的缺陷，比如口服生物利用度低或者剂量无法逾越等，使其药物研究过早夭折（Lipinski, C.A., Lombardo, F., Dominy, B.W., Feeney, P.J., 2001. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development setting. Adv. Drug Deliv. Rev. 46(1-3), 3-26）。在药剂学领域，很多方法可以提高难溶性药物的溶解度，例如成盐、改变药物的晶型，采用混合溶剂、助溶剂、增溶剂，形成固体分散体，包合物等。或者采用新型给药系统如胶束、脂质体、微乳等。其中，微乳凭借其热力学稳定性，对难溶性药物有很好的溶解性，以及工艺简单易产业化等优点倍受研究者的青睐。

微乳 (microemulsion, ME) 是由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂按一定比例组成的各向同性的热力学稳定体系。由于内部同时存在亲油、亲水区域，微乳能显著增加难溶性药物的溶解度，在医药领域被广泛用于提高药物溶解度。然而，微乳形成及其毒性之间存在一个悖论，即微乳的形成通常需要大量的表面活性剂，表面活性剂的大剂量使用将导致毒性的产生，从而极大地制约了微乳的应用。表面活性剂的溶血性、组织病理学反应等毒性构成了微乳应用的一道难以逾越的技术堡垒。因此，目前只有少数微乳（或自微乳化）产品被食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准。例如，专利CN103690483A公开了白花前胡甲素微乳及其制备方法。在该专利中，微乳显著提高了白花前胡甲素的溶解度（0.8%），但是，该处方中表面活性剂的总量高达30% - 50%，直接影响了白花前胡甲素微乳的临床应用。

布洛芬属于生物药剂学分类系统II类（BCS class II）药物，属于低溶解性、高渗透性药物，溶解是其吸收的限制因素。目前报导的布洛芬微乳，其表面活性剂含量普通较高。以专利文献CN101904815 A为例，该发明使用中碳链三甘酯作为微乳的油相制备微乳可以显著增加布洛芬的溶解度 (20 mg/ml)，该微乳处方中表面活性剂用量高达30 % - 40 %，表面活性剂用量是药物的15~20倍。

发明内容

本发明的目的在于提供一种布洛芬微乳给药系统，其中表面活性剂的绝对用量被显著降低，同时药物溶解度和口服生物利用度显著提高。

本发明提供一种布洛芬微乳给药系统，其包含表面活性剂、助表面活性剂、水、油和布洛芬，其中所述油为辛癸酸三甘油酯和三油酸甘油酯的混合油，质量比为6:1 - 1:6，所述辛癸酸三甘油酯中的辛酸部分和癸酸部分当分别形成辛酸甲酯和癸酸甲酯后，经气相色谱质谱联用仪测定的辛酸甲酯与癸酸甲酯的峰面积比为55:45~95:5。。在优选的实施方式中，所述辛癸酸三甘油酯与三油酸甘油酯的质量比为2:1 - 1:2，更优选为1:1。在一个实施方式中，辛酸甲酯与癸酸甲酯的峰面积比为75:25。

在本发明的一个实施方式中，所述表面活性剂的含量是所述布洛芬含量的2-10倍。优选地，表面活性剂的含量仅为所述布洛芬含量的2倍。

在本发明的一个实施方式中，所述表面活性剂为质量比为2:1 - 1:2的吐温80和聚氧乙烯蓖麻油。优选地，吐温80与聚氧乙烯蓖麻油的质量比为1:1。

在本发明的一个实施方式中，所述助表面活性剂选自聚乙二醇400、1,2-丙二醇、无水乙醇中的一种或多种。优选地，所述助表面活性剂为聚乙二醇400。

在本发明的一个实施方式中，所述助表面活性剂与表面活性剂的质量比为1:1。

本发明另一方面提供所述布洛芬微乳给药系统的制备方法。本发明布洛芬微乳给药系统可通过常规的微乳制备方法制成。通常的制备方法包括：取处方量的表面活性剂和助表面活性剂，搅拌均匀；取处方量的混合油，用磁力搅拌器充分混合，与总表面活性剂混合，再加入处方量的药物（布洛芬），搅拌充分溶解，缓慢滴加处方量蒸馏水，即得澄清的微乳。