[发明专利]Pt(1‑oxidopyridine‑2‑thione)2的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及去泛素化酶抑制剂的Pt(1-oxidopyridine-2-thione)₂在医学上的新应用。

背景技术

由于顺铂在治疗卵巢癌、头颈癌、睾丸癌等其他癌症方面取得巨大成功，铂类抗癌药物的研究和应用得到了迅速发展。这种铂类化疗药主要通过鸟嘌呤和腺嘌呤N7位点共价结合于DNA，形成链内和链间等模式的顺铂-DNA复合物，干扰DNA复制和转录引起细胞死亡，因此，损伤DNA是顺铂诱导细胞死亡的关键分子事件。

尽管顺铂在临床上效果显著，但其严重的肾脏毒性等毒副作用以及耐药性限制了广泛应用。为了克服顺铂的缺点，过去40年里，研究者们筛选了几千种铂类化合物，其中只有7个获准进入市场，如卡铂和奥沙利铂，它们都是基于损伤DNA来实现抗肿瘤效应。因此，对顺铂耐药的癌细胞对卡铂同样耐药，而奥沙利铂则有严重的神经毒性。研究表明，铂类抗肿瘤药的毒性与其直接损伤DNA对肿瘤细胞缺乏选择性有关；铂类抗肿瘤药的耐药性则与肿瘤细胞DNA损伤修复能力增强密切相关。

因此，以DNA为靶点逐渐限制了铂类抗肿瘤药物的研发，于是本发明将目光转向更具选择性的蛋白靶点—泛素蛋白酶体系统。

真核细胞中存在两种不同的蛋白质降解途径，一种是自噬-溶酶体途径，主要降解包括应激产生蛋白，膜相关蛋白和经包吞进入细胞的外源性蛋白；一种是泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-proteasome system,UPS)，泛素-蛋白酶体途径介导了细胞内80％以上蛋白的降解，包括一系列重要的生命活动调节蛋白(参见Hershko A,等，Annu Rev Biochem.1998，67，425-479；Mizushima等， Nature.2008,451,1069-1075)，从而参与细胞生命过程的调节。由于该系统的发现及其重要性，以色列及美国的三位科学家共同分享了2004年度诺贝尔化学奖。UPS已经成为肿瘤等许多疾病治疗的重要靶点。硼替佐米(bortezomib)，商品名为万珂(Velcade)是一种靶向作用于20S蛋白酶体的抑制剂，已经被美国FDA批准用于临床治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤等疾病，并取得了良好的疗效(参见Kane RC,等，Clin Cancer Res 2006；12(10):2955-2960)。

泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质主要包括两个步骤：靶蛋白被标记上多聚泛素链和26S蛋白酶体降解标记上泛素链的靶蛋白。26S蛋白酶体(2.5MD)是一种依赖ATP的蛋白降解复合体，它由2个环状的19S调节亚基(890KD)和1个圆筒状的20S催化亚基组成。被泛素标记的蛋白在降解之前必须经位于19S上的去泛素化酶去除泛素标签，去泛素化酶抑制同样能够引起大量泛素化蛋白的聚集，但与20S蛋白酶体抑制剂不同的是，大部分去泛素化酶抑制剂只针对特异的一部分重要的去泛素化酶，比20S蛋白酶体抑制剂具有更好的特异性和选择性，用于肿瘤的治疗具有重要意义。2011年11月，瑞典学者Stig Linder等在Nature Medicine杂志报道，19S蛋白酶体调节亚基上的去泛素化酶是重要的有效的抗肿瘤靶点，并证实化合物b-AP15是一个重要的去泛素化酶抑制剂，引起了学术界广泛的关注(参见Linder S.等，Nat Med 2011；17(12):1636-1640)。2012年9月，美国学者在Cancer Cell杂志报道针对去泛素化酶USP7的抑制剂能够有效诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡以及有效克服硼替佐米耐药，(参见Chauhan D,等，Cancer Cell 2012；22(3):345–358)。2014年6月和7月，我们课题组接连在国际知名杂志Scientific Reports和Oncotarget报道铜离子络合物CuPT和临床药物金诺芬是两个重要的金属19S蛋白酶体相关去泛素化酶抑制剂(参见Liu NN,等，Scientific Reports 2014；4:5240；Liu NN,等，Oncotarget 2014；5(14):5453-5471)。因此，去泛素化酶抑制剂逐渐成为抗肿瘤研究的热门靶点，目前报道的去泛素化酶抑制剂归结起来有以下几个共同特点：多数作用于某些特异性去泛素化酶；具有使UPS底物蛋白质在细胞内积聚并导致细胞稳态失衡的作用；具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用；具有抗肿瘤的作用。

发明内容

基于此，本发明的目的是提供一种去泛素化酶抑制剂Pt(1-oxidopyridine-2-thione)₂在医学上的新应用。