[发明专利]Ni(1-oxidopyridine-2-thione)2的应用

说明书

本发明公开了Ni(1‑oxidopyridine‑2‑thione)₂在制备防治肿瘤药物中的应用，以及Ni(1‑oxidopyridine‑2‑thione)₂作为去泛素化酶抑制剂在制备防治炎症、组织缺血‑再灌注损伤、心肌肥大疾病的药物中的应用。还提供了以Ni(1‑oxidopyridine‑2‑thione)₂为活性成分的防治肿瘤、炎症、组织缺血‑再灌注损伤、心肌肥大疾病的药物，为临床提供了更多的选择。

技术领域

本明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种去泛素化酶抑制剂 Ni(1-oxidopyridine-2-thione)₂在医学中的新应用。

背景技术

众所周知，蛋白质是组成细胞的必需物质，是细胞功能活动的主要承担者，调控蛋白质的更新是细胞代谢的基础环节之一。细胞内约30％的新合成的蛋白质可在10分钟内被迅速降解(Schubert et al.,2000)。细胞内这种高速的蛋白质更新需要一种特殊的系统来精准地调控哪些蛋白需要被降解哪些被保留。泛素-蛋白酶体系统就是这样一个调节蛋白质降解与功能的重要系统。

泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system,UPS)是近来极受关注的调控蛋白质降解并参与细胞内多种生命过程的重要系统，UPS由泛素和蛋白酶体组成，泛素是一个含76个氨基酸的小分子，被泛素标记的的蛋白质会被蛋白酶体识别并降解；蛋白酶体则是一个负责将蛋白质降解成氨基酸片段的圆筒状大分子。细胞内超过80％的蛋白质是通过UPS降解的，如降解细胞内错误折叠或受损的蛋白质，细胞周期调控因子，癌基因，肿瘤抑制因子；调控抗原递呈和转录因子活性等(Coux et al.,1996；Hershko&Ciechanover,1998)。

泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质主要包括两个步骤：泛素通过一系列泛素启动酶将靶蛋白标记上多聚泛素链和26S蛋白酶体降解标记上泛素链的靶蛋白。泛素化过程是动态可逆的，被泛素化的蛋白可以被一种称之为去泛素化酶(DUBs) 的特异性酶所去除。人类基因组编码了约100个DUBs，主要分为2大类： ubiquitin-specific proteases(USPs),ubiquitin carboxy-terminal hydrolases(UCHs), 其中USPs占绝大多数(Fraile etal.,2012；Fortelny et al.,2014)。去泛素化酶 (DUBs)是泛素-蛋白酶体系统中的重要组成部分，它介导了泛素或泛素链从靶蛋白上移除，是UPS发挥功能的关键环节。细胞内许多DUBs参与并调节了细胞周期、凋亡和转录等生命过程，与肿瘤的发生发展密切相关。

肿瘤细胞更新代谢快，UPS处于相对活化状态，因此靶向蛋白酶体的抗肿瘤药物对肿瘤细胞具有选择性从而成为肿瘤治疗的热门靶点。硼替佐米 (bortezomib)，商品名为万珂(Velcade)是一种靶向作用于20S蛋白酶体的抑制剂，已经被美国FDA批准用于临床治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤等疾病，并取得了良好的疗效。由于绝大多数DUBs是半胱氨酸类蛋白酶，其活性位点的半胱氨酸残基与多种亲电试剂具有很高的反应性，相对于E3连接酶，以DUBs为靶点更具成药性。相对于20S蛋白酶体抑制剂，大部分DUBs抑制剂只针对特异的部分去泛素化酶，因此DUBs抑制剂更具选择性。最近几年，相继有文献报道去泛素化酶抑制剂在抗肿瘤方面展现出显著效果(参见Linder S.等，Nat Med 2011； 17(12):1636-1640；Chauhan D,等，Cancer Cell 2012；22(3):345–358；Liu NN, 等，Scientific Reports2014；4:5240；Liu NN,等，Oncotarget 2014；5(14):5453-5471) 综上所述，去泛素化酶抑制在肿瘤治疗方面具有很好的临床应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种去泛素化酶抑制剂Ni(1-oxidopyridine-2-thione)₂在医学中的新应用。