[发明专利]一种白杨素与胺类环糊精的包合物

说明书

技术领域

本发明为制药技术领域，涉及一种白杨素与胺类环糊精的包合物。

背景技术

    白杨素（如式II所示）化学名为5,7-二羟基黄酮，英文名为chrysin，是一种天然黄酮化合物，广泛来源于紫葳科植物木蝴蝶的种子、茎皮，松科植物山白松的心木及芒松的心木等，在蜂胶中含量尤高。

研究显示，白杨素具有多种重要的生物活性，如抗炎、抗氧化、抗病毒、降压及降糖等作用。近年来的研究表明，白杨素在肿瘤的预防和治疗中也具有很大的开发潜力，已成为白杨素药理活性的研究重点。Khoo等人（Khoo，B.Y，et al，Int. J. Mol. Sci.，2010，11，2188）的研究表明，白杨素能诱导宫颈癌、白血病、乳腺癌 、结肠癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤细胞凋亡，且对正常的细胞无明显毒性，性能优于一般化疗药物。以白杨素为主要活性成分的药物在多个国家和地区已有使用。

然而，由于白杨素水溶性较差，肠道吸收少，在体内其分子结构中5，7-位上的酚羟基容易被糖基化代谢而导致活性降低（Tsuji, P. A. et al.，Chem. Biol. Interact., 2006, 164, 85）。因此，如何以白杨素这种食源性的黄酮为基础，研发出高效、低毒，且适合临床应用的新型抗肿瘤候选药物，成为肿瘤防治研究中的重要课题。

发明内容

    本发明的目的在于提供一种水溶性好、稳定性高的白杨素与胺类环糊精的包合物，该包合物含有白杨素和胺类环糊精，，其中白杨素与胺类环糊精的摩尔比为2︰1～8︰1，采用溶剂包合法，在25～40℃下边搅拌边向溶有胺类环糊精的水溶液中加入白杨素，继续避光搅拌24～72 h后，滤去不溶物，减压蒸干溶剂即得白杨素与胺类环糊精的粉末状固体包合物。

本发明所述胺类环糊精为6-位单取代的β-环糊精，其结构式如式Ⅰ所示：

其中，R = -NH₂，-NH(CH₂)₂NH₂、-NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH₂或-NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH (CH₂)₂NH₂。

所述胺类环糊精为单-（6-氨基-6-脱氧）-β-环糊精、单-（6-乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单-（6-二乙烯三胺基-6-脱氧）-β-环糊精和单-（6-三乙烯四胺基-6-脱氧）-β-环糊精。

本发明中所述的环糊精（cyclodextrin，简称CD）是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，其中研究得较多并且具有实际意义的是含有6、7、8个葡糖糖单元的分子，分别称作α-，β-，γ-环糊精。根据X-射线晶体衍射、红外光谱和核磁共振波谱分析的结果，确定构成环糊精分子的每个D（+）-吡喃葡萄糖都是椅式构象，各个葡萄糖单元均以α-1，4-糖苷键连接成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转，从而使环糊精形成两个开口端一大一小，中间空心的圆筒立体结构。在其空腔结构中，腔内部由于受到C-H键的屏蔽作用而形成了疏水区间，而所有的羟基分布在分子外部，大口端由C₂，C₃位仲羟基构成，小口端由C₆位伯羟基构成，具有较强的亲水性。其立体结构如图6所示；

胺类环糊精为环糊精分子的D（+）-吡喃葡萄糖C₆的羟基被氨基取代生成的衍生物，对可包合的客体分子特别是含有酸性基团的分子具有很好的增溶效果。

胺类环糊精的合成方法可参照已有的文献方法进行。首先对吡喃葡萄糖C₆位羟基进行单磺酰化得到单6-OTs-CD，然后与胺类化合物反应生成胺类环糊精；其中，所述的磺酰化试剂一般为对甲基苯磺酰氯。所述的氨基化合物包括含氨水、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙烯三胺和三乙烯四胺等。其合成步骤如式IV所示：

IV

其中，m = 7，对应β-环糊精。n = 0、1或2，分别对应的胺类化合物为乙二胺、二乙烯三胺和三乙烯四胺。