[发明专利]一种熊果酸与胺类环糊精的包合物

说明书

技术领域

本发明为制药技术领域，涉及一种熊果酸与胺类环糊精的包合物。

背景技术

    熊果酸（如式Ⅱ所示）英文名为Ursolic acid，简称UA，又名乌索酸、乌苏酸，是一种天然的五环三萜类化合物，广泛来源于多种植物中，如木犀科植物女贞的叶、唇形科植物夏枯草的全草、杜鹃花科植物熊果的叶和果实以及蔷薇科植物枇杷的叶等；

现代药理学研究表明，熊果酸具有多种重要的生物活性，如镇静、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、肝保护、降血脂及抗氧化功能等。同时，熊果酸在抗肿瘤作用上也备受关注，近年来国内外学者对其抗肿瘤活性及作用机制已有大量的研究。研究表明，熊果酸对人结肠癌细胞、白血病细胞、人肺癌细胞等多种肿瘤细胞有较强的抑制作用。其作用机制主要有抑制肿瘤形成、直接杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成及增强免疫功能等（Cancer Res., 1996，56，228l），以熊果酸为主要活性成分的药物在许多国家和地区已有使用。

然而，由于熊果酸水溶性差、生物利用度低，其在临床上的应用受到了很大限制。在肿瘤化疗过程中，药物性肝损伤是临床常见的毒副作用之一。癌症化疗病人中，约10～20%出现过药物性肝损害，一般可通过停用化疗药物，对症处理部分患者可自愈。但是，一部分患者因为肝功能长期异常而终止化疗，从而错过癌症最佳治疗时期。熊果酸既具有一定的抗肿瘤活性，也具有肝保护作用。因此，如能解决其水溶性差、生物利用度低的缺点，有望作为化疗药物或者化疗联合用药用于肿瘤防治中，其应用前景可望大幅改观。

发明内容

本发明的目的在于提供一种水溶性好、稳定性高的熊果酸与胺类环糊精的包合物，该包合物含有熊果酸和胺类环糊精，其中其中熊果酸与胺类环糊精的摩尔比为2︰1～10︰1，采用溶剂包合法，在25～40℃下边搅拌边向溶有胺类环糊精的水溶液中加入熊果酸，继续避光搅拌24～72 h后，滤去不溶物，减压蒸干溶剂即得熊果酸与胺类环糊精的粉末状固体包合物。

本发明所述胺类环糊精为6-位单取代的β-环糊精，其结构式如式Ⅰ所示：

其中，R为 -NH₂，-NH(CH₂)₂NH₂、-NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH₂或-NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH (CH₂)₂NH₂。

所述胺类环糊精为单-（6-氨基-6-脱氧）-β-环糊精、单-（6-乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单-（6-二乙烯三胺基-6-脱氧）-β-环糊精或单-（6-三乙烯四胺基-6-脱氧）-β-环糊精。

本发明中所述的环糊精（cyclodextrin，简称CD）是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，其中研究得较多并且具有实际意义的是含有6、7、8个葡糖糖单元的分子，分别称作α-，β-，γ-环糊精。根据X-射线晶体衍射、红外光谱和核磁共振波谱分析的结果，确定构成环糊精分子的每个D（+）-吡喃葡萄糖都是椅式构象，各个葡萄糖单元均以α-1，4-糖苷键连接成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转，从而使环糊精形成两个开口端一大一小，中间空心的圆筒立体结构。在其空腔结构中，腔内部由于受到C-H键的屏蔽作用而形成了疏水区间，而所有的羟基分布在分子外部，大口端由C₂，C₃位仲羟基构成，小口端由C₆位伯羟基构成，具有较强的亲水性，其立体结构如图5所示；

胺类环糊精为环糊精分子的D（+）-吡喃葡萄糖C₆的羟基被氨基取代生成的衍生物，对可包合的客体分子特别是含有酸性基团的分子具有很好的增溶效果。

胺类环糊精的合成方法可参照现有的文献方法进行，首先对吡喃葡萄糖C₆位羟基进行单磺酰化得到单6-OTs-CD，然后与胺类化合物反应生成胺类环糊精；其中，所述的磺酰化试剂一般为对甲基苯磺酰氯。所述的胺类化合物包括含氨水、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙烯三胺和三乙烯四胺等，其合成步骤如式IV所示：

IV