[发明专利]一种盐酸头孢吡肟的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别是涉及一种盐酸头孢吡肟的制备方法。

背景技术

盐酸头孢吡肟(cefepime dihydrochloride),商品名为马斯平(Maxipime)由布迈-施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Ltd.)开发研制, 1993年在瑞典上市。作为第四代注射用头孢菌素,头孢吡肟对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性,与以往的第三代品种相比,增强了抗革兰氏阳性菌的活性,特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强。目前在临床上用于防治多种细菌感染性疾病。是一种广泛应用的抗生素产品。

目前盐酸头孢吡肟的合成主要有以下几种方法：

1）以7-苯乙酞氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸二苯甲基酯 (GCLH)为起始原料,四氯化碳做溶剂,经Nal碘代后和N-甲基四氢吡咯反应,脱保护,再和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基）(z)-硫代乙酸苯并噻唑活性酯进行缩合,得到目标产品。收率为 23.3%。纯度为93%。该路线反应条件温和,但是存在的问题是，首先是生成的最终产品存在大量的异构体，需要经过层析纯化步骤,过程的后处理较复杂。其次,选用了毒性较大的四氯化碳做溶剂,给后处理带来不便。此外,GCLH的合成工艺难度较大,反应周期为36h，原料市场供应不足,价格一直居高不下,制约了本方法的工业应用。（参考文献：Shimpei A，Hajime K，Yukio N，et al. CepHalosporing [P], DE 3307550，1983.）

2）7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(ACLH)为起始原料，经过苯甲醛在7-位进行氨基保护、NaI碘代、NMP置换、缩合等步骤得到目标产品。该反应路线使用乙酸乙酯代替四氯化碳作为反应溶剂的，但仍不可避免的产生了大量异构化产物，需要一个复杂的分离过程，不便于进行后处理，此外反应原料ACLH国内供应不足，价格昂贵，因此不适合工业化生产。产率28%。纯度93%。（参考文献：Tokyo S A，Narita Y，Okumura J，et al. Cephalosporin intermediates[P]，US 4659812，1987.）。

发明内容

为了解决已有技术存在的问题，本发明提供一种盐酸头孢吡肟制备方法。其步骤和条件如下：

（1）原料为：7-氨基头孢烷酸（简称为7-ACA），六甲基二硅胺烷（简称为HMDS），三甲碘硅烷（简称为TMSI），N-甲基吡咯烷（简称为NMP）；CH₃OH（甲醇）；原料成分的质量比为7-ACA：HMDS:催化剂：TMSI:NMP：CH₃OH=1:3:0.02:1.8:3：1；所述的催化剂为浓度95%的盐酸；

（2）盐酸头孢吡肟粗品制备如下：按照原料成分的质量比，在干燥的氮气保护下，向干燥的反应器中加入7-ACA，按CH₃OH质量g：无水的二氯甲烷体积mL为1: 50加入无水的二氯甲烷，搅拌，45℃加热反应3 h，加入HMDS，向反应器中中逐滴滴加催化剂，加热回流2—3 h,反应溶液变为无色澄清，氮气保护下用冰水浴冷却至5-10℃,30min内逐滴滴加滴入TMSI，于5-10℃下反应6h，然后降低温度至0~5℃，氮气保护下，30min内向该溶液中滴加N-甲基吡咯烷，反应温度为5～10℃，反应30 min，冷却到0～5℃，滴加甲醇，按7-ACA质量g：浓度为3 mol/L的盐酸mL为1：2.5加入浓度为3 mol/L的盐酸，搅拌30 min，加热至室温，搅拌反应1h，反应液呈粘稠状，分层明显后，静置分层，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼于45℃下真空干燥8h，得头孢盐酸盐粗品；所述的头孢盐酸盐粗品为7-三甲基硅氨基-3-甲基乙酸酯-3-头孢烯-4-三甲基硅基乙酸；

收集滤液，加入活性炭脱色，室温下搅拌1h，过滤，除去活性炭，将所得滤液装入反应器中，搅拌下加入滤液的6倍体积的丙酮，室温下搅拌30min，在5～10℃下静置过夜，析出晶体，过滤，收集晶体，于40℃下真空干燥，得头孢盐酸盐粗品，将其与上述得到的头孢盐酸盐粗品合并入；