[发明专利]连吡啶异恶唑类化合物作为法尼醇X受体激动剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体地涉及法尼醇X受体激动剂技术领域，更具体地，涉及连吡啶异恶唑类化合物作为法尼醇X受体激动剂的应用。

背景技术

随着我国经济的迅速发展和人们生活水平的不断提高，心脑血管疾病患者日益增多，而高脂血症是导致这一现状的重要危险因素。高脂血症是由于人体全身脂肪代谢紊乱，引起血浆中一种或多种脂质结构失衡的疾病，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，例如冠心病、动脉粥样硬化等。最近一次全国营养与健康现状调查显示，目前我国高血脂患者超过1.6亿人，其病发率呈逐年上升趋势，而男性是高血脂的高发人群。2011年的《中国心血管病报告》认为，心脑血管疾病是我国城市居民死亡首位原因。因此，治疗和预防高脂血症有重要的临床意义。

法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)是核受体超家族中的一员，分布的位置主要为肝脏、小肠肾以及肾上腺等组织器官。在1999年，法尼醇X受体被证明为是胆汁酸的受体，而胆汁酸在脂肪和脂溶性维生素的吸收、转运、分配以及胆固醇动态平衡等过程中发挥了重要作用。法尼醇X受体通过参与胆汁酸代谢的基因表达来维持胆汁酸在体内的平衡。因此，法尼醇X受体可以作为高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三脂血症等疾病的治疗靶标，法尼醇X受体的激动剂是治疗高脂血症的有效药物。目前研发中的法尼醇X受体激动剂仅有Obeticholic Acid(OCA，一种鹅脱氧胆酸衍生物)进入了临床三期。OCA为甾体类化合物，存在一定的副作用，因此非甾体类法尼醇X受体激动剂仍然是研究的热点。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种新骨架结构的连吡啶异恶唑类化合物。

本发明的另一个目的在于提供一种新的此非甾体类法尼醇X受体激动剂。

为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的：

连吡啶异恶唑类化合物作为法尼醇X受体激动剂的应用，所述连吡啶异恶唑类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：

其中，R₁为氢、烷基、烷氧基或卤素；

R₂为

R₃为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(BOC)、9-芴甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)或对甲氧苯基(PMP)。

优选地，R₂中的n＝1、2或3。

更优选地，所述连吡啶异恶唑类化合物具有式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示的结构式：

如上式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所述结构的连吡啶异恶唑类化合物作为法尼醇X受体激动剂的应用。

一种药物组合物，含有如上式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所述结构的连吡啶异恶唑类化合物。

含有如上式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所述结构的连吡啶异恶唑类化合物的药物组合物作为法尼醇X受体激动剂的应用。

上述药物可用于治疗和预防由法尼醇X受体引起的疾病的药物。

优选地，法尼醇X受体引起的疾病为高脂血症、糖尿病、炎症或原发性胆汁性肝硬化。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明首次发现了一类对法尼醇X受体具有激动活性的连吡啶异恶唑类化合物，并且细胞毒试验显示该类化合物的毒性小。因此，本发明的研究开拓了非甾体类法尼醇X受体激动剂的范畴，另外，本发明公开的这类化合物可以用于治疗高脂血症、糖尿病、炎症、原发性胆汁性肝硬化等严重危害人体健康的疾病，在作为先导化合物优化研究方面具有良好的发展前景。

附图说明

图1为虚拟筛选设计流程。

图2为SYSU-23116S、SYSU-23298S两个化合物对法尼醇X受体的激动活性测试数据。

图3为SYSU-23116S、SYSU-23298S两个化合物的细胞毒性测试数据。

具体实施方式

下面结合说明书附图和具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的保护范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。

实施例1

多种药物的虚拟筛选