[发明专利]一种天然过氧化物酶体增殖物激活受体γ调控子

说明书

一、技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种天然过氧化物酶体增殖物激活受体γ调控子。

二、背景技术

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)是由英国科学家Issemann和Green在1990年首先发现的[128]，因其能被一类脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖剂(peroxisome proliferators,PP)激活而被命名，是一类由配体激活的核转录因子，属于Ⅱ型核激素受体超家族成员。迄今，三种不同的PPARs亚型被相继在哺乳动物中发现并分别命名为PPARα，PPARβ/δ和γ。自PPARs家族被确认至今已经20多年，不计其数的研究表明PPARs影响很多重要的生理功能，包括炎症，细胞存活和分化。因为PPARs可以被来自于脂肪酸代谢和食物的内源性配体激活，所以PPARs也可以调控葡萄糖和脂代谢。

PPARγ的配体包括天然配体和人工合成配体两大类。天然配体包括：不饱和脂肪酸及其代谢产物，如亚油酸的氧化代谢产物9-hydroxy-和13-hydroxy–octadeca-dienoic acids(9-HODE和13-HODE)[133]；前列腺素代谢产物，其中15-deoxy-Δ12,14-prostaglandi n J2(15dPGJ2)是已知作用最强的天然配体。人工合成配体包括[134]：II型糖尿病治疗药物噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)，如罗格列酮、吡格列酮等，其中罗格列酮亲和力最大且特异性最强。另外，含酪氨酸结构的特异性激动剂，如GW1929；非甾体类解热镇痛消炎药物，如布洛芬；还有苯乙酸衍生物也是一类作用较弱的配体。

TZDs类传统药物通过作用于PPARγ这个药物靶点发挥其抗II型糖尿病的效应，尤其是罗格列酮，吡格列酮等。但是随着人们对其深入的研究，发现这些传统的完全激动剂具有很多副作用，比如增加体重，增加心脏负担，导致骨质疏松等，这些副作用限制了其临床发展和治疗应用，因此随之它们也退出了临床应用。PPARγ发挥其转录应答是依赖于配体与其结合后形成了一个多位点结合的复杂口袋，这会导致PPARγ构象的变化。PPARγ这种柔性为选择性调控提供了条件。为了减少这种副作用，人们鉴定出一些选择性的PPARγ调控子(selective PPARγmodulators,SPPARMs)，它们较传统激动剂安全、有效。SPPARMs可以是PPARγ的配体也可以是化合物，它只能介导由PPARγ配体引起功能的一部分，或者是具有一种细胞依赖性，只能在某一种细胞中发挥作用。理想的PPARγ调控子应该是调节基因的表达具有差异性，在糖和脂稳态方面具有有益的效果，并且是一个高效的胰岛素敏感诱导剂，对脂肪生成具有较低的活性，但是却能够降低由PPARγ过度激动所引起的副作用。因此，寻找有效的安全的SPPARMs将为代谢疾病的医疗诊断开启一扇窗。

三、发明内容

本发明需要解决的问题是一种天然过氧化物酶体增殖物激活受体γ调控子芹菜素如何影响PPARγ的活性，二者之间是怎样的作用方式。

芹菜素(apigenin)，又称芹黄素，是天然存在的一种黄酮类化合物，以植物黄色素的形式在茶叶、蔬菜、水果和香料中广泛分布，如芹菜、大蒜、甘菊、西番莲、苹果、桔子、薄荷等，以芹菜中含量最高，有“植物雌激素”之称。芹菜素的化学名称为4’,5,7-三羟基黄酮(4’,5,7-trihydroxyflavone)，其中为4’,5,7位置的3个羟基和C₂C₃双键决定了其独特的生物学效应和生物学特性。分子式为C₁₅H₁₀O₆，分子量为270。不溶于水，易溶于乙醇、二甲亚砜(DMSO)。纯品成浅黄色或黄绿色，极不稳定，需在-20℃储存。其结构式中的A酚环可以与不同的糖基(葡萄糖、糖苷配基)结合而表现出不同的药理活性。

本发明所述天然过氧化物酶体增殖物激活受体γ调控子是从芹菜或大蒜或甘菊或西番莲或苹果或桔子或薄荷中分离提取的芹菜素，芹菜素的化学名称为4’,5,7-三羟基黄酮，其结构式为

本发明所述芹菜素购买于sigma公司，芹菜素可以激活PPARγ的转录活性。促进其下游靶基因CD36的表达，抑制NOS2的表达。研究其相互作用方式发现芹菜素能够与PPARγ直接结合，具体结合到PPARγ的181-475位氨基酸区域。

本发明的有益效果是：