[发明专利]二茂铁‑喹诺酮酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及二茂铁-喹诺酮杂合物，具体涉及一类二茂铁-喹诺酮酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

喹诺酮类药物已成为临床广泛使用的广谱、高效、低毒的一类合成抗菌药，主要用于治疗由细菌感染引起的胃肠道、泌尿道和呼吸道等系统性疾病。^[1-2]但随着喹诺酮类药物使用的进一步扩大，细菌对药物的耐药现象日益严重^[3]，同时一些氟喹诺酮类药物对用药者产生的心血管系统、中枢系统、肝肾组织等的毒性也受到广泛关注^[4-5]，不断研发出抗菌谱更广、疗效更高、选择性更强、副作用更低及具有更好抗耐药性的新型诺酮类抗菌药物一直是新药研发的重点研究领域^[6]。此外，近年来的文献多次报道了其衍生物的非经典生物活性，如抗肿瘤、抗病毒、抗缺血活性以及作为HIV-1整合酶抑制剂等等，其中最显著的是抗肿瘤活性，如喹诺酮抗肿瘤候选物SNS-595，目前已进入Ⅱ期临床研究阶段，其结构式如下式所示：

二茂铁(Ferrocene,简写FcH)是一种具有特殊稳定性的金属有机化合物，其衍生物具有毒性低、疏水性好等特点，使其与生物大分子能良好的融合。

将喹诺酮类化合物与其它具有不同生物活性的药物分子通过共价键相连可形成杂合体(hybrids),这些杂合体有可能通过作用于各自靶点而克服目前临床上棘手的耐药性问题,降低出现新耐药菌株的风险。但目前尚未见有将喹诺酮结构与二茂铁药效团进行杂合所得二茂铁-喹诺酮酰胺类化合物及其生物活性的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一系列新的二茂铁-喹诺酮酰胺类化合物，以及它们的制备方法和应用。

本发明所述的二茂铁-喹诺酮酰胺类化合物，是将上市的喹诺酮沙星药物与二茂铁及其衍生物进行杂合所得到的化合物；具体来说，是在上市的喹诺酮沙星药物的C-7位的含氮杂环上引入二茂铁及其衍生化基团所得到的化合物；更具体地，是具有如下述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)所示结构的二茂铁-喹诺酮酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：

本发明所述的二茂铁-喹诺酮酰胺类化合物的制备方法，包括以下步聚：

1)根据所要制备的目标化合物选取喹诺酮原料药，将选取的喹诺酮原料药和甲醇置于反应器中回流反应，所得反应液调节其pH＝8～10，然后用萃取剂进行萃取，收集有机相，蒸除溶剂，得到相应的沙星甲酯；所述的喹诺酮原料药为环丙沙星、诺氟沙星、依诺沙星或克林沙星；

2)取步骤1)所得的沙星甲酯和三乙胺，置于第一有机溶剂中，惰性气体保护下，再加入二茂铁甲酰氯进行反应，抽滤，得到中间体；

3)取步骤2)所得中间体和碱性物质用第二有机溶剂溶解，回流反应，所得反应液调节其pH＝1～4，过滤，收集沉淀，得到目标化合物。

上述制备方法的步骤1)中，甲醇既做为参与反应的原料，也作为溶剂使用，添加的甲醇的量最好是大于甲醇与喹诺酮原料药反应所需的量，通常情况下，在甲醇与喹诺酮原料药进行反应时，它们两者的物质的量之比为15:1～40：1。所述的萃取剂与现有技术中相同，通常为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。收集的有机相最好是水洗至pH＝7～8，然后再用无水硫酸钠干燥，再蒸除溶剂。本步骤中，回流反应通常是在低于第一有机溶剂的沸点下进行，优选是在50～80℃条件下进行。反应时可采用薄层层析(TLC)跟踪检测反应是否完全。为了加快反应的进行，还可以在反应前加入催化剂浓硫酸。所述浓硫酸的加入量通常可以是喹诺酮原料药物质的量的2～10倍。通常是用碱性溶液调节反应后所得反应液的pH值，如饱和碳酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液，低浓度(5～20w/w％)的氢氧化钠或氢氧化钾溶液等。优选是调节反应后所得反应液的pH值至8.5～9.5，这样更有利于萃取。