[发明专利]人参皂苷Rg5在制备预防急性肾损伤药物中的用途

说明书

技术领域

本发明公开了人参皂苷Rg5在制备预防急性肾损伤药物的新用途，属于中药中化合物的新生物活性的医药技术领域。

背景技术

顺铂(CDDP)对多种肿瘤具有良好的疗效，是临床使用的最有效和最常见的抗肿瘤药物之一。目前，顺铂作为一种重要的化疗药物在临床广泛应用。顺铂作为一种广谱抗癌药物，疗效与用药量成正比，但同时随着用量的增大，药物毒性也增大，容易引起多种不良反应，如胃肠道反应、骨髓抑制、耳毒性等，尤其是它在肾脏中高聚集、高排泄、高代谢。其中肾毒作用尤为突出，这对顺铂的剂量使用造成了影响，在一定程度上限制了它的应用。统计显示，单用顺铂时，肾毒性发生率高达28—36%，而临床化疗肾损害的发生率为25%—35%。这极大的限制了顺铂的用量和临床的应用。如何预防顺铂的毒副作用成为了人们关注的问题。

氧化应激已被证实是顺铂肾毒性的重要机制之一，顺铂进入机体后，通过抑制细胞还原和清除活性氧簇(ROS)的能力，使细胞中ROS水平升高，使机体发生氧化应激，最终导致机体组织器官的损伤。生物体内存在两类活性氧清除系统，一类是酶促防御系统，主要包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽氧过氧化物酶（GSH-Px）、谷胱甘肽还原酶（GSH-R）等，另一类是非酶促反应系统，包括维生素A、C、E，半胱氨酸，辅酶Q、硒等。在正常情况下，机体的活性氧代谢处于平衡状态，顺铂可以通过三种方式影响活性氧簇打破机体的这种平衡：其一，顺铂经过水解后产物的活性物质可以迅速与机体内含巯基的谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧剂反应，使它们降解或失活，从而引发氧化应激反应。其二，顺铂在机体内代谢的过程中会产生大量的氧自由基，自由基可以引起线粒体膜脂质过氧化反应导致线粒体功能抑制，还可以使膜蛋白功能的受损，破坏核酸及染色体。其三，在机体长成ROS的过程中，铁离子是重要的催化剂，而细胞内的铁离子的主要来源为细胞色素P450（CYP）系统，顺铂可以通过影响CYP系统诱导ROS的产生，进而引发机体氧化过激反应。

目前，中草药中获得提取物及活性成分对急性肾损伤具有一定的保护作用，人参皂苷类成分作为预防和治疗肾损伤发挥了重要的作用（刘新文，等. 三七总皂苷通过线粒体途径抑制顺铂诱导的大鼠肾细胞凋亡，中国药理学通报，2015, 31, 216-21），如单体人参皂苷Rg3，Rh2，Rd等。但单纯探讨人参皂苷对顺铂肾损伤的保护作用的研究为之甚少。

人参皂苷Rg5是人参热处理后产生的一个次级皂苷，是原有二醇型人参皂苷在C-20位脱糖及脱水异构后而产生的热裂解皂苷。研究表明：Rg5具有广泛的药理活性，如抗癌，抗炎，益智等（Lee KY, et al., Ginsenoside-Rg5 suppresses cyclin E-dependent protein kinase activity via up-regulating p21Cip/WAF1 and down-regulating cyclin E in SK-HEP-1 cells. Anticancer Res. 1997, 17, 1067-1072.;Lee YY, et al., Anti-Inflammatory Effect of Ginsenoside Rg5 in Lipopolysaccharide-Stimulated BV2 Microglial Cells. Int J Mol Sci. 2013, 14, 9820-9833; Chu S, et al., Ginsenoside Rg5 improves cognitive dysfunction and beta-amyloid deposition in STZ-induced memory impaired rats via attenuating neuroinflammatory responses. Int Immunopharmacol. 2014, 19, 317-326）。

到目前为止，未见有关该化合物对顺铂（CDDP）所致急性肾损伤保护作用的报道，本发明创造性的提出并证明了该成分的急性肾损伤保护作用。人参皂苷Rg5可以通过高温处理廉价易得的人参茎叶皂苷而获得，是一种非常有前途和开发价值的肾保护剂。

发明内容

本发明提供了人参皂苷Rg5在制备预防顺铂（CDDP）诱导的急性肾损伤药物中的应用。