[发明专利]一类具有丹参酮IIA和环维黄杨星D复合结构化合物的制备及其在防治心血管疾病的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有丹参酮IIA和环维黄杨星D复合结构化合物的制备及其在防治心血管疾病的应用。该类化合物是结合了传统中药丹参的主要活性成分丹参酮IIA和传统中药黄杨宁的主要活性成分环维黄杨星D，经现代药物分子设计，既保留了丹参酮IIA和环维黄杨星D在防治心血管疾病的药效，又规避了丹参酮IIA的低溶解性和传统中药黄杨宁中有效成分环维黄杨星D纯度不足的缺点。

背景技术

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根茎，被收录于《神农本草经》和历代本草中。丹参为活血化瘀的中药，常用于治疗心脑血管疾病。丹参的成分分为水溶性酚酸和脂溶性二萜醌两类。水溶性成分主要为丹参素，具有多种药理作用。丹参的脂溶性成分中含有丹参酮IIA、隐丹酮及其它成分。其中的丹参酮IIA具有广泛的药理作用，在临床上用于治疗各种心脑血管疾病，包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血栓形成、脑梗塞；还可治疗急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肾炎、肾病综合征、肾功能不全等。但是丹参酮IIA不溶于水，导致其在体内的生物利用度较低。

因此，将丹参酮IIA进行结构改造和修饰，增加其水溶性，以便制成各种药物剂型，改善生物利用度，是充分发挥其治疗作用的最佳方法之一。已有丹参酮IIA磺酸钠，通过在丹参酮IIA上引入水溶性磺酸基，解决了化合物的水溶性问题。但由于磺酸基的强酸性，导致注射剂的pH值低，产品刺激性大，给患者带来痛苦。且由于本身的稳定性较差，药品放置过程中容易脱磺酸基，形成丹参酮IIA，在注射剂中析出。

“黄杨宁片”是南京小营制药厂于上世纪七十年代起，从民间治疗“风心病”验方挖掘而来，并研究开发成功的品种，已经从最初的江苏省药品标准(1982年)，上升为卫生部药品标准(1998年)，到现在成为《中国药典》一部收载品种。目前是临床用于治疗心血管疾病的首选药物之一，深受广大医生和患者的肯定与欢迎。

环维黄杨星D是一类甾体化合物，是从黄杨科植物小叶黄杨(Buxus microphylla Sieb.Et Zucc.Var.Sinica Rehd.Et Wils.)及其同属无中提取分离的具有心血管活性作用的纯天然化合物，也是中药“黄杨宁”的主要有效成分，其结构如下所示：

“黄杨宁片”的原料是从小叶黄杨及其同属植物中提取的有效生物碱成分，自上市以来，一直存在成分不明确，主要有效成分偏低的问题，如：“国家药典委员会2010年版《中国药典》品种补充通知”要求：“建立HPLC含量测定方法，应规定环维黄杨星D的含量不低于90.0％，且与其他黄杨生物碱的总和不得少于99.0％，并对其他黄杨生物碱进行指认。”

药理实验及临床应用研究表明，环维黄杨星D使用范围较窄，且水溶性较差。以环维黄杨星D化合物母核为基础进行衍生化，进一步提高生物利用度的单一化合物分子研究是现代药物化学研究的方向。

发明内容

如式(I)所述的具有丹参酮IIA和环维黄杨星D复合结构化合物及其药学上可接受的盐，

其中：

X选自：键，CH₂，CO，SO₂；

优选具有如下结构的化合物：

本发明所述化合物或其药学上可接受的盐；所述盐为盐酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐，水杨酸盐，乙酰水杨酸盐等。

一种制剂，其特征为活性成份为所述的化合物，所述剂型为片剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂以及注射剂或其他临床可以接受的适宜剂型。

本发明还提供了式(I)化合物的制备方法，其特征是通过环维黄杨星D，以有机或无机碱做束酸剂，辅以相应的金属(铜，钯等)催化剂，与官能团化的丹参酮IIA反应，得到具有丹参酮IIA和环维黄杨星D复合结构化合物。

化合物A的合成路线如下：

化合物A的合成通过第一步丹参酮IIA的溴化反应，然后与环维黄杨星D在金属催化下的氨基偶联反应得到化合物A。

化合物B的合成路线如下：

化合物B的合成通过第一步将丹参酮IIA，环维黄杨星D在甲醛溶液及相关还原剂的作用下进行还原-氨化反应一步反应获得化合物B。

化合物C的合成路线如下：