[发明专利]手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，具体涉及一种抗溃疡活性化合物手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法。

背景技术

咪唑亚砜类化合物是一种质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌，广泛用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡，十二指肠溃疡，消化性溃疡复发、反流性食管炎和佐艾综合征等。

这类化合物存在一个不对称的手性硫原子，因此具有两个光学异构体。通常对映体具有不同的生物活性和理化性质。经大量临床实验和药物研究证实，S-奥美拉唑的抑酸效用明显优于R-奥美拉唑和外消旋奥美拉唑，以其服用量少，毒副作用低的优点，作为首个手性质子泵抑制剂由阿斯利康公司研发，1999年在瑞典上市，市场份额逐年增长，2009年销售额近60亿美元，市场前景广阔。

目前外消旋咪唑亚砜类化合物的合成比较成熟，工业化生产主要是通过氧化相应的硫醚实现的，而光学纯的亚砜类化合物的大规模高效生产仍比较困难，主要制备方法有以下几种：

1、生物酶法：如专利WO9617076和WO9617077分别公开了利用微生物选择性氧化前手性硫醚和选择性还原消旋砜类化合物的方法制备奥美拉唑单一对映体，但是微生物稳定性差，产物提纯困难，后续处理繁琐，产率较低。

2、利用色谱法拆分：如授权公告号CN100348595C的发明专利采用模拟移动床拆分奥美拉唑，由八根5cm*10cm多糖类纤维素三苯基氨基甲酸酯(TPCC)涂敷型手性固定相色谱柱串联而成，以乙醇、正己烷、二乙胺的混合物为流动相，拆分了手性药物奥美拉唑，不同保留值的S-奥美拉唑和R-奥美拉唑被固定相和流动相分别带向进样口两边，从而得到分离，e.e.值达96％以上，回收率大于95％，年产量82.5kg，但是这种技术投资高，合成高效的手性柱较难。

3、包结拆分：利用非共价键体系，使外消旋的一个对映体与手性拆分剂包结形成稳定的超分子配合物，再通过结晶方法将两个对映体分开。由于主体和客体不发生化学反应，只存在分子间作用力，所以很容易通过柱层析。溶剂交换和逐级蒸馏等分离。可以循环利用。如公开号CN1223262A的发明专利利用手性联二奈酚类化合物作为包结主体，选择性与一种构型的苯并咪唑类化合物形成络合物，并结晶，而另一种对映体则留在溶剂中，收率达88％，e.e.值100％。但包结主客体分离成本较大。

4、采用不对称氧化的方法：如DE4035455(WO92/08716)首次公开了一种将[(吡啶基-甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入一手性基团，将消旋体奥美拉唑经立体选择性氮代衍生化，使外消旋体产生立体差异，再通过其它分离纯化方法将引入的手性基团解离，水解后得到单一对映体的亚砜类手性质子泵抑制剂。WO96/02535公开了一种改进的Sharpless不对称氧化法，e.e.值可达到87％，但收率只有40％。WO9702261将从不对称氧化法得到的具有一定e.e.值的粗品在乙腈、仲丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中重结晶时，消旋体会优先析出，从低e.e.值的粗品提纯，使e.e.值提高到95％以上，但实际收率只有30％。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，该方法工艺简单，反应条件温和，稳定性好，易工业化生产。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

1、一种手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，该方法在有机溶剂存在条件下，以手性联二萘酚类化合物与烷氧基钛化合物形成的络合物为催化剂，以前手性硫醚化合物为原料，利用氧化剂对前手性硫醚化合物进行不对称氧化得到相应的手性咪唑亚砜类化合物，其反应方程如下：

其中，R₁，R₂，R₃，R₄分别独立地选自氢、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、取代的C₁-C₆烷氧基，所述取代的C₁-C₆烷基或者取代的C₁-C₆烷氧基是指被一个以上的卤素任意地取代，卤素可选自氟、氯、溴或者碘。