[发明专利]奥贝胆酸的多晶型物及其制备方法

说明书

一、技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及奥贝胆酸的多晶型物及其制备方法。

二、背景技术：

奥贝胆酸(ObeticholicAcid)又名6-乙基鹅去氧胆酸，是人初级胆汁酸中鹅脱氧胆酸(CDCA)的一种新型衍生物， 为法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然配体。奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接 抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制 胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。

奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。研究用于 那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。安慰剂对照的三期临床试验中，奥贝胆酸 (OCA)提高了与肝移植风险降低相关的两个生物标志物的水平。临床研究的复合终点是碱性磷酸酶至少下降 15％，血清碱性磷酸酶的活性低于正常上限的1.67倍，而胆红素在正常范围内，碱性磷酸酶是用来表示肝脏疾 病严重程度的一种生物标记物。

Obeticholicacid还在测试用来治疗一种更为常见的脂肪肝——非酒精性脂肪肝炎。该款药物一项用于治疗此种 适应症的2期临床研究因其确切疗效而被提前中止。

固体药物在结晶时，由于溶剂和工艺的不同，使药物分子在各个晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形 成不同的晶体结构，从而形成药物多晶型的现象。多晶型对药物的理化性质、生物利用度、制剂工艺和质量有 重要意义。药物不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物的晶型如果不同，生物利用度可 能存在较大差异，对制剂影响较大，也会严重影响药物的生物活性。由于药物不同的晶型会影响药物的溶出率， 而且不同晶型的表面自由能会有差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性以及压片硬度、片 重差异、含量均匀性和物理稳定性。因此对药物的多晶型进行研究是非常必要和有意义的。

三、发明内容：

本发明的第一目的在于提供奥贝胆酸的多晶型物；第二目的在于克服现已公开的制备方法中重复性不好、不稳 定的缺陷，提供所述奥贝胆酸多晶形物的制备方法。

本发明提供一种新的奥贝胆酸晶型，命名为晶型I，在使用CuKα₁为辐射源的粉末X-射线衍射图谱(X-ray Powderdiffraction，以下简称XRPD)中，在2θ值为：6.3，8.9，9.4，10.9，12.2，12.4，15.8，16.6，18.6，19.0处有衍射峰， 其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC热分析(DifferentialScanningcalorimeter，以下简称DSC)图谱显示在 94±2.0℃有吸热峰。

本发明还提供了一种新的奥贝胆酸晶型，命名为晶型II，其DSC图谱在99土2.0℃有吸热峰。

制备奥贝胆酸晶型I的方法为：将备奥贝胆酸溶于良溶剂中，在回流的情况下刚好完全溶解，加不良溶剂， 降温，冷却，析出晶体，过滤，干燥。其中良溶剂包括氯苯，丙酮，乙酸异丙酯，甲苯，乙醇，乙酸中的一种 或者几种，不良良溶剂包括氯苯，正己烷，正庚烷，环己烷，二氯甲烷，石油醚，正戊烷中的一种或者几种。

制备奥贝胆酸的晶型II方法为：将奥贝胆酸溶解溶解在有机溶剂中，回流，降温，冷却，析出晶体，过滤， 干燥。其中有机溶剂包括氯苯，丙酮，乙腈，甲醇，乙醇，石油醚，乙酸正丁酯中的一种或者几种。

四、说明书附图：

图1为奥贝胆酸晶型I的DSC图谱；

图2为奥贝胆酸晶型I的XRPD图谱；

图3为奥贝胆酸晶型II的DSC图谱；

图4为奥贝胆酸晶型II的XRPD图谱

五、具体实施方式：

下面通过具体实施方式进一步说明本发明，并不以任何方式限制本发明的范围。

其中晶体检测所用的实验条件如下：

PXRD测试方法：仪器型号：BrukerD8advanceXRD，衍射线：CuK(40kV，40mA)，扫描速率：8°/min(2θ值)， 扫描范围：3°～45°(2θ值)；

DSC测试方法：仪器型号：TAQ2000，升温速率10℃/min。

实施例1奥贝胆酸晶型I的制备：