[发明专利]一种阿卡他定中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种组胺H1受体拮抗剂——阿卡他定(Alcaftadine)的关键中间体[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮制备方法。

背景技术

阿卡他定(Alcaftadine)，商品名:Lastacaft,是卫康制药(Vistakon Pharmaceuticals)开发的一种新型组胺H1受体拮抗剂。2010年FDA批准用于治疗过敏性结膜炎引起的瘙痒，于2011上市。

关于阿卡他定的合成路线主要为专利文献WO1992022551报道的合成工艺，其工艺有一关键中间体I，即[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮，中间体I的结构式如下：

专利文献WO1992022551制备中间体I是以N-甲酸乙酯-4-哌啶甲酰氯与苯乙基咪唑为起始原料，经缩合、水解、羟甲基化、还原得阿卡他定中间体I。工艺路线如下：

从上面可以看出，阿卡他定中间体I的合成路线长，四步反应的总收率低，仅为30％，且工艺中使用了氢溴酸、甲醛等原料对环境污染较大，使生产成本和三废增加。

专利CN103408549A中虽提供了一种[4-(1-甲基哌啶)][2-(1-苯乙基-1H-咪唑-)]甲酮的制备方法，选用N-甲基-4-哌啶甲酰氯与苯乙基咪唑反应得到中间体II:

但N-甲基-4-哌啶甲酰氯性质不稳定，不便储存，市面上无法购买，需要自行合成。故该合成方法看似一步反应，实为两步反应，即需先通过N-甲基-4-哌啶甲酸进行酰氯化合成N-甲基-4-哌啶甲酰氯:

我们尝试用N-甲基-4-哌啶甲酸进行酰氯化合成N-甲基-4-哌啶甲酰氯，但收率仅40-50％，且该反应需要使用氯化亚砜，反应及后处理过程，有大量的酸气放出，对环境污染较大，对设备的腐蚀性也较大，不宜产业化放大。

因此寻找更经济的合成方法始终是一个挑战。

发明内容

基于目前该中间体的合成过程存在以上的问题，我们进行了研究：选用稳定易得的原料——N-甲基-4-哌啶甲酸酯为起始原料与苯乙基咪唑缩合反应得到中间体I,所得中间体I收率高，纯度好，操作过程简单，且环保。

本发明为阿卡他定关键中间体I的合成了提供一种便捷，成本低，收率高的制备方法。

本发明所述的制备方法如下：

以N-甲基-4-哌啶甲酸酯(结构式II)作为原料，在碱性物质存在下与苯乙基咪唑缩合反应得到阿卡他定中间体I。粗品经后处理即可高收率地得到产品，HPLC纯度>98.0％。我们工艺路线如下：

结构式II中R为直链或者支链烷基。烷基中碳原子数为1-12，优选烷基中碳原子数为1-6；

4、烷烃选自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-C(CH₃)₃、戊基、异戊基、己基、环己基。

缩合反应在碱性物质存在下完成，碱性物质包括有机锂、六甲基二硅基胺基钾，有机锂优选正丁基锂、二异丙胺基锂、四甲基哌啶锂。

缩合反应在有机溶剂存在下完成，有机溶剂优选四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚等。

缩合反应温度为-20--100℃。

根据本发明所制得阿卡他定中间体I只需一步反应即可得到，且纯度大于98.0％，收率80％以上。本发明所述的方法其收率比文献WO1992022551中四步反应总收率约30％大为提高，比CN103408549A的2步反应收率约40％也有较大提高。本发明可容易地实现工业化生产。

本发明工艺与专利文献WO1992022551和CN103408549A的工艺比较，有下列优点：