[发明专利]大环内酯化合物及它们的使用方法

说明书

本申请是2007年9月12日提交的发明名称为“大环内酯化合物及它们的使用方法”的第200780033959.3号中国专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年9月13日提交的美国临时申请第60/825,531号的优先权，该申请的公开通过引用结合于此。

关于在联邦政府资助的研究或开发中作出本发明的权利声明

无。

以光盘形式提交的“序列表”、表格或计算机程序清单附件的参考。

无。

发明领域

本发明涉及去甲基、羟基、去甲基羟基和环氧大环内酯的结构，它们的合成、药物组合物和用于全身性和定位治疗应用的应用。

背景技术

雷帕霉素(西罗莫司)是用吸湿链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)生产的31元天然大环内酯[C51H79N1O13；MWt＝914.2]并且发现于二十世纪七十年代(美国专利第3,929,992、3,993,749号)。雷帕霉素(结构如下所示)于1999年被食品药物管理局(FDA)批准用于预防肾移植排斥反应。

雷帕霉素类似他克莫司(与相同的细胞内结合蛋白或称为FKBP-12的亲免素结合)但是其作用机理不同。然而，他克莫司和环孢霉素通过阻断淋巴因子(比如IL2)基因转录来抑制T细胞激活，西罗莫司通过结合到哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)来抑制T细胞激活和T淋巴细胞增殖。雷帕霉素能与环孢霉素或他克莫司协同作用来抑制免疫系统。

雷帕霉素还用于预防或治疗全身性红斑狼疮[美国专利第5,078,999]、肺炎[美国专利第5,080,899]、胰岛素依赖型糖尿病[美国专利第5,321,009]、皮肤病，例如银屑病[美国专利第5,286,730]、肠病[美国专利第5,286,731]、血管损伤后平滑肌细胞增殖和内膜增厚[美国专利第5,288,711和5,516,781]、成人T细胞性白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960A1]、眼部炎症[美国专利第5,387,589]、恶性癌[美国专利第5,206,018]、心脏炎性疾病[美国专利第5,496,832]、贫血症[美国专利第5,561,138]和神经突加速生长[Parker,E.M.等，Neuropharmacology39,1913-1919,2000]。

尽管雷帕霉素能用于治疗各种疾病症状，但是该化合物作为医药药物的用途受到其极低和易变的生物利用度及其高免疫抑制效力和潜在的高毒性的限制。而且，雷帕霉素仅微溶于水。为了克服这些问题，已经合成该化合物的前药和类似物。已经记载过通过衍生雷帕霉素结构的31和42位(原来的28和40位)以形成甘氨酸盐、丙酸盐和吡咯烷基丁酸盐前药来制备的水溶性前药(美国专利第4,650,803号)。本领域中所述的一些雷帕霉素的类似物包括单酰基和二酰基类似物(美国专利第4,316,885号)、缩醛类似物(美国专利第5,151,4133号)、甲硅烷基醚(美国专利第5,120,842号)、羟基酯(美国专利第5,362,781号)、以及烷基、芳基、烯基和炔基类似物(美国专利第5,665,772、5,258,389、6,384,046号；WO 97/35575)。

雷帕霉素的前药和类似物通过化学合成来合成，其中需要另外的合成步骤对某些位置进行保护和去保护。类似物还能以生物学方式合成，其中链霉菌属菌株经遗传改造以产生这些雷帕霉素的类似物。类似物需要保持蛋白质结合或其它细胞相互作用所需的位置并且不产生空间位阻，以便保持其活性。这些类似物的安全性需要用一系列临床前和临床实验进行广泛地试验。

本发明包含新型大环内酯类和大环内酯类的新应用，其中所述组合物能以化学方法和生物方法合成并且保存至少一部分免疫抑制、抗增殖、抗真菌和抗肿瘤性质，用于全身应用和定位应用。

发明内容

在一个实施方式中，本发明提供包含药学上可接受的赋形剂和下式化合物的药物组合物及其盐、水合物、异构体、代谢物和前药：