[发明专利]一种恩替卡韦片剂

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种恩替卡韦片剂及其制备方法。所述恩替卡韦片剂，由恩替卡韦、聚乙二醇、共聚维酮、填充剂、崩解剂和润滑剂组成。该片剂由如下方法制备：将聚乙二醇、共聚维酮加热熔融，然后加入恩替卡韦，搅拌使溶解，然后将此熔融液与填充剂、崩解剂和润滑剂混合制粒，压片而成。本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种恩替卡韦片剂及其制备方法。

背景技术

我国是慢性乙型肝炎(CBH)高发区，约10％人口为乙肝病毒感染者，其中的25％进入慢性肝病阶段，即慢性肝炎、肝硬化及肝癌，而通过有效的抗乙肝病毒治疗，可阻断或延缓这一进程。CBH的发病机制十分复杂，病毒的持续复制和免疫功能紊乱是发病重要因素。对CBH的治疗应采取综合措施，包括抗病毒、免疫调节、抗炎及改善肝功能和抗肝纤维化等。其中抗病毒治疗已公认是治疗慢性乙型肝炎的关键，只要有适应症，且条件允许，就应该进行规范的抗病毒治疗。

恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。体外实验表明，恩替卡韦比其它核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示，恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。对于核苷类似物来说，一些核苷类似物通过DNA聚合酶γ整合人线粒体DNA，最严重的潜在危险是线粒体毒性。体外研究结果显示，恩替卡韦对细胞内的线粒体DNA含量无明显影响。与其他类似物相比，恩替卡韦是一种安全性比较高的治疗乙型肝炎的有效药物。

恩替卡韦片最早由美国百时美施贵宝公司自主研发，于2005年在美国获得批准上市，商品名为博路定，规格为0.5mg和1.0mg。自2005年3月29日批准上市以来，它以极高的耐药基因屏障和持续出色的抗病毒能力，已成为慢性乙型肝炎重要的一线治疗药物。

根据BCS系统分类判断原则，恩替卡韦属于低溶解性、高渗透性的BCS II类化合物。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，具有十分重要的意义和价值。

专利CN102100677A公开了一种恩替卡韦分散片及其制备方法，该方法是将微粉化的恩替卡韦与β-环糊精混合均匀，然后与其他辅料混合，制粒，压片而成；专利CN102652737A公开了一种恩替卡韦片剂，恩替卡韦以粉末的形式加入的，粉末的粒径d(0.9)≤50μm，然后与部分辅料混合，制粒，外加其他辅料，混合均匀，压片而成。上述两个专利产品均采用原料微粉化技术，应用过程中容易产生大量静电，并且微粉粒子容易聚集，粉体流动性差，难以混合均匀，反而影响药物溶出。

CN1813753A公开了一种低剂量恩替卡韦制剂及其制备方法，具体涉及的是指含有0.001mg-5mg恩替卡韦的药物制剂，并且通过下述步骤的方法制备：(a)将恩替卡韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水；(b)将步骤(a)的溶液喷雾到同时运动着的载体基质上；(c)干燥步骤(b)所述包衣恩替卡韦的载体基质以除去所述溶剂；(d)将步骤(c)所述干燥的包衣恩替卡韦的载体基质与其它所需成分混合制成所述药物组合物，可以有效的保证制剂产品中恩替卡韦的含量均匀度。但是恩替卡韦一水合物在水中的溶解性较差，默克索引的数据显示恩替卡韦一水合物在水中的溶解度仅为2.4mg/mL，根据该专利实施例4，制备1mg的恩替卡韦片剂，将恩替卡韦溶解于纯化水中，则至少需要0.42mL纯化水，即0.455g恩替卡韦-粘合剂-纯化水溶液，而剩余的基质重量仅0.094g，即在一步制粒的过程中需要喷入相当于基质重量的5倍量的溶液，这显然是不适合工业化生产的。虽然恩替卡韦在酸性条件下的溶解度略高于纯水中的溶解度，使用调节过pH的水(调节至酸性)可以减少溶剂的用量，但研究表明恩替卡韦在酸性条件下不稳定，使用调节过pH的水作为制粒溶剂会导致产品的稳定性变差。