[发明专利]8-位取代的苯并氮杂*作为类TOLL受体调节剂

说明书

本申请是2006年8月17日提交的题为“8-位取代的苯并氮杂作为类TOLL受体调节剂”的国家申请号为200680038096.4(PCT/US2006/032098)的发明专利申请的分案申请。

本申请根据35U.S.C.§119要求2005年8月19日提交的美国临时专利申请60/710,004的权益，其全文通过引用结合到本文中。

技术领域

本发明涉及用于调节免疫功能的方法和组合物。更具体地讲，本发明涉及用于调节TLR7-和/或TLR8-介导的信号传导的组合物和方法。

背景技术

免疫系统刺激，包括先天免疫和适应性免疫之一或二者的刺激，是一种能够导致宿主保护性或不利生理后果的复杂现象。近年来，人们逐渐对先天免疫下的机理产生兴趣，相信其引发和支持适应性免疫。这种兴趣部分由目前发现一系列高保守图式识别受体蛋白质引起，这种蛋白质被称为类Toll受体(TLRs)，相信这种受体与病原体相关性分子图式(PAMPs)的受体的先天免疫相关。因此，用于调节先天免疫的组合物和方法最令人感兴趣，因为它们可影响包括自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主疾病(GvHD)、感染、癌症和免疫缺陷的病症的治疗方法。

类Toll受体(TLRs)为I型跨膜蛋白质，这种蛋白质允许生物体(包括哺乳动物)检测微生物，并引发先天免疫反应(Beutler，B.，Nature2004，430：257-263)。它们包含同源胞质域和富亮氨酸胞外域，并且一般生成同源二聚体，同源二聚体感觉胞外(或内化)信号，随后通过衔接分子如MyD88(髓样分化因子88)引发信号转导级联系统。在TLR的胞质域中有这种高同源性，以至于最初有人提出，对于所有的TLR均存在相似的信号传导途径(Re，F.，Strominger，J.L.，Immunobiology2004，209：191-198)。实际上，所有的TLR均可激活NF-kB和MAP激酶；然而，由TLR激活衍生的细胞因子/趋化因子释放分布似乎对各TLR是唯一的。此外，TLR刺激的信号传导途径非常类似于细胞因子受体IL-1R诱导的途径。这可能是由于这些受体共有的同源物，即TIR(Toll/IL-1R同源结构)域。一旦在TLR中激活TIR域并且征集MyD88，就会激活丝氨酸/苏氨酸激酶的IRAK族，最终促进Ik-B降解并激活NF-kB(Means T.K.，等人，Life Sci.2000，68：241-258)。尽管似乎设想此级联允许胞外刺激以增加胞内事件，但有证据表明一些TLR迁移到细胞内体，在内体也可引发信号传导。此过程允许与被吞没微生物紧密接触，并且适应这些受体在先天免疫反应中担当的角色(Underhill，D.M.，et al.，Nature 1999，401：811-815)。此过程也可能允许受损组织(例如，在炎性疾病中)或凋亡细胞释放的宿主核酸通过内体呈递触发反应。在哺乳动物中，有与此快速反应协同的11种TLR。数年前曾提出一种假设(Janeway，C.A.，Jr.，Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.1989，54：1-13)，先天免疫反应通过微生物导致的TLR激活模型引发适应性免疫反应，现在这已得到证实。因此，由不同族感染生物体呈递的病原体相关性分子图式(PAMP)产生先天免疫反应，包括某些细胞因子、趋化因子和生长因子，随后引发精确适应性免疫反应，以通过抗原呈递适应感染性病原体，从而制造抗体并产生细胞毒素T细胞。

格兰氏阴性菌脂多糖(LPS)一直被看作是诱导哺乳动物类似于败血性休克的炎症反应的辅助物质和免疫刺激物质，也是一种药理学工具。利用基因方法，识别出TLR4为LPS的受体。LPS是TLR4的激动剂的这一发现说明TLR调节可用于疫苗和人类疾病的治疗(Aderem，A.；Ulevitch，R.J.，Nature 2000，406：782-787)。现在已认识到，各种TLR激动剂可激活B细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、内皮细胞和数种上皮细胞，并且调节某些类型细胞的增殖和凋亡。