[发明专利]截短的ACTRIIB-FC融合蛋白

说明书

本申请为分案申请，原申请的申请日为2010年6月8日，申请号为201080035960.1(PCT/US2010/037787)，发明名称为“截短的ACTRIIB-FC融合蛋白”。

相关申请的交叉参考

本申请要求保护2009年6月12日提交的美国临时申请序列号61/268,420、2009年11月3日提交的61/280,543的权益。这些申请通过引用以其整体结合到本文中。

发明背景

转化生长因子-β(TGF-β)超家族含有各种生长因子，它们共有共同的序列元件和结构基序。已知这些蛋白质在脊椎动物和无脊椎动物两者中对多种细胞类型发挥生物作用。该超家族的成员在图式形成和组织特化的胚胎发育期间发挥重要功能，可影响各种分化过程，包括脂肪形成、肌发生、软骨发生、心脏发生、血细胞生成、神经发生和上皮细胞分化。该家族由不同命名的蛋白表示，即激活素和抑制素、TGF-β、生长和分化因子(GDF)和骨形态发生因子(BMP)。还已知该家族的其它成员例如Nodal和Lefty。通过操控TGF-β家族成员的活性，常常可引起生物体的重大生理改变。例如Piedmontese和Belgian Blue牛品种在GDF8(亦称为肌肉生长抑制素(myostatin))基因中携带引起肌肉质量明显增加的功能缺失突变。Grobet等，Nat Genet.1997，17(1):71-4。此外，在人中，GDF8的无活性等位基因与肌肉质量增加和据报道的异常强度有关。Schuelke等，N Engl J Med2004，350:2682-8。

肌肉、骨、脂肪、软骨和其它组织方面的变化可通过激动或拮抗由适合的TGF-β家族成员介导的信号转导来实现。因此，存在对起TGF-β超家族成员的信号转导的有效调节剂作用的物质的需要。

发明简述

在某些方面，本公开内容提供新型的ActRIIB多肽，特别是氨基端和羧基端截短物和序列改变物。在一个实施方案中,描述了包含人ActRIIB(SEQ ID NO:1)的氨基酸25-131的多肽或其变体。这样的多肽被证实在治疗多种病症特别是与肥胖症、胰岛素抵抗和其它代谢病症相关的病症中具有出人意料的功效。本文公开的ActRIIB多肽可用于在患者中产生各种所需作用，包括例如增加瘦体重、减少白色脂肪质量、增加褐色脂肪质量、减少血清甘油三酯、减少血清胰岛素水平或减少血清游离脂肪酸水平。本文公开的ActRIIB多肽可用于治疗多种病症或病况，包括肌肉和神经肌肉病症(例如肌营养不良、肌萎缩侧索硬化(ALS)和肌肉萎缩)、脂肪组织病症(例如肥胖症、脂肪性肝病)、代谢病症(例如2型糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征)、神经变性病症和老年相关的肌肉消耗(muscle wasting)(肌肉衰减综合征(sarcopenia))、前列腺癌治疗(例如雄激素剥夺治疗)以及与多种癌症相关的恶病质。ActRIIB多肽的实例包括SEQ ID NO:8中所述的人ActRIIB-Fc融合蛋白，其在本文中描述为ActRIIB(25-131)-hFc。