[发明专利]加兰他敏类似物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种加兰他敏类似物及其制备方法及用途。

背景技术

加兰他敏(Galanthamine，其结构如式Ⅰ所示)，是一种从石蒜属植物中分得的生物碱。美国FDA已于2002年批准作为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)抑制剂的加兰他敏(Galanthamine，商品名Reminyl)上市。加兰他敏是位于AChE酰化位点的可逆性抑制剂。其具有双重作用机制，既能可逆抑制AChE，又能调节尼古丁乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor，nAChR)，促使更多的ACh释放。

目前，AChE抑制剂是临床治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的一类药物。然而，本发明的发明人发现现有加兰他敏对AChE的抑制率及其IC₅₀尚存改进余地。据此，提供性能更为优异的AChE抑制剂是本发明需要解决的技术问题。

发明内容

本发明的发明人设计并合成了一系列结构新颖的加兰他敏类似物，并发现其对AChE的抑制活性优于现有加兰他敏的，且其IC₅₀值小于现有加兰他敏的IC₅₀值。因此，本发明提供的加兰他敏类似物有望被开发为治疗AD的新药物。

本发明一个目的在于，提供一种结构新颖的加兰他敏类似物。

本发明所述的加兰他敏类似物为式ⅠA所示化合物，或其药学上可接受的盐：

式ⅠA中，R为卤代苯基，其中卤素(F、Cl、Br或/和I)取代的个数为1～5的整数。

本发明另一个目的在于，揭示上述加兰他敏类似物的一种用途，即式ⅠA所示化合物，或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用；或者说，式ⅠA所示化合物，或其药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂中的应用。

此外，发明还有一个目的在于，提供一种制备式ⅠA所示化合物的方法。所述方法的主要步骤是：首先，由式Ⅱ所示化合物与相应的芳醛(RCHO，R的定义与前文所述相同)经缩合反应，得到中间体；然后，所得中间体经还原反应，得到目标物(式ⅠA所示化合物)。

具体实施方式

在本发明一个优选的技术方案中，R为由氟或/和氯取代的苯基，其中氟或/和氯取代的个数为1～5的整数；

在进一步优选的技术方案中，R为由氟或氯取代的苯基，其中氟或氯取代的个数为1～3的整数；

在更进一步优选的技术方案中，R为由氟或氯单取代的苯基；

本发明推荐的R为对氟苯基，对氯苯基或邻氟苯基。

本发明所提供的制备式ⅠA所示化合物的方法，其主要步骤是：在常温条件下，由式Ⅱ所示化合物与相应的芳醛(RCHO，R的定义与前文所述相同)于非质子有机溶剂(如1,4-二氧六环等)经缩合反应，得到中间体；所得中间体经还原反应(适合的还原试剂可以是硼氢化钠或氰基硼氢化钠等)，得到目标物(式ⅠA所示化合物)。

下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围。

化合物合成实施例

实施例1

式ⅠA-1所示化合物(简记为化合物ⅠA-1)的合成：

将式Ⅱ所示化合物(250mg，0.61mmol)和对氟苯甲醛(91mg，0.73mmol)溶解在5mL的1,4-二氧六环中，室温状态保持8小时，再向该反应液中加入氰基硼氢化钠(57mg，0.92mmol)，室温搅拌，TLC跟踪反应至原料点消失，停止搅拌，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，分液，水相用二氯甲烷(30mLX3)萃取。合并有机相，分别用去离子水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸除溶剂及硅胶柱柱层析分离(PE:EA＝1:1(v/v))，得白色固体219mg，产率94.2％。