[发明专利]一水头孢唑林钠球形粒子及其结晶制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一水头孢唑林钠球形粒子及其结晶制备方法。

背景技术

头孢唑林钠(cefazolin sodium)，其化学名为(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式：C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃，分子量为476.50。结构式如下式所示：

头孢唑林钠是目前临床上应用较广泛的半合成头孢菌素抗生素，是一种广谱抗生素。头孢唑林钠对革兰氏阴性杆菌的抗菌作用是常见的第一代头孢菌素中最强的一个，对革兰氏阳性菌的作用更强于绝大多数第二、第三代头孢菌素，因此，它也是国际国内临床医学界治疗革兰氏阳性菌感染的首选主导型抗生素。头孢唑林钠自1971年在日本首次上市后，在临床上得到了广泛的应用。

最先公开头孢唑林钠制备方法的是1971年美国专利US4002748，该专利详细介绍了头孢唑林钠无定型的制备方法。后期进一步研究发现头孢唑林钠存在多种溶剂化合物形式，分别为含有1个结晶水的一水头孢唑林钠晶型，一水头孢唑林钠的脱水晶型，含有五个结晶水的α晶型和脱水α晶型。其中，1978年，美国专利US4104470通过一步成盐法制备一水头孢唑林钠；2005年，专利CN200510016123报道了五水头孢唑林钠晶体结构以及晶体分子组装制备方法；另外，Takashi Osawa等人发表的文献Hygroscopicity of cefazolin sodium:Application to evaluate the crystallinity of freeze-dried products(Pharmaceutical  Research,1988,5(7),pp 421-425)介绍了脱水α晶型和脱水的一水头孢唑林钠晶型的制备方法。美国专利US4104470报道的一水头孢唑林钠晶型，其制备工艺重复性好，操作简便，产品结晶度高。但是，一水头孢唑林钠产品多为细小针状晶体，存在平均粒度小，粒度分布不均匀，表面粗糙，堆密度低，产品流动性差等问题。这些因素严重制约了该药物产品后处理过程。因此，目前国内市场使用的头孢唑林钠产品主要以五水头孢唑林钠为主。

球晶技术(Spherical Crystallization Technique)又称球形聚结技术(Spherical Agglomeration Technique)，是药物在液相中析出结晶的同时借架桥剂的作用结聚，在搅拌剪切力作用下形成球形颗粒的技术。对于球形晶体来说，由于其在物理化学性质和宏观性质(堆密度、流动性、可压缩性等)方面的优势和特点，可以省去造粒和造粒后的干燥过程，直接进行压片。该技术可根据需要制备具有特定功能的球形粒子，改善产品的物理化学性能。

本发明开发了一种一水头孢唑林钠的球形结晶技术，并成功制得一水头孢唑林钠球形粒子，有效的改善了原有一水头孢唑林钠针形产品的物理性能。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种一水头孢唑林钠球形粒子结晶制备方法。该方法在湿式造粒法制备球晶的基础上，通过选择合适的溶剂体系(良溶剂-架桥剂-不良溶剂)和合适的过饱和度，在一定的搅拌速度下，成功制备出一水头孢唑林钠球形粒子。

本发明的技术方案如下：

一种一水头孢唑林钠球形粒子，其球形粒子平均粒度大于300μm，变异系数C.V.值小于0.3，堆密度大于0.4g/ml。其TG曲线失重量为3.8％。

本发明的一水头孢唑林钠球形粒子的制备方法：将头孢唑林钠固体加入到溶剂体系中，在40℃下配制成质量浓度为0.01～0.12的溶液，降温至5～35℃，加入架桥剂，然后在速度为100-500rpm条件下搅拌晶体析出，晶体生长5～12h；将晶浆转入到过滤系统，滤饼干燥至恒重即得到一水头孢唑林钠球形晶体。

所述溶剂体系为良溶剂和不良溶剂混合，其中不良溶剂的加入量是良溶剂质量的1～10倍。

所述良溶剂选自水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMAC)中的一种或几种的混合溶剂。

所述不良溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正定醇或丙酮中的一种或几种的混合溶剂。

所述降温速率为0.1～5℃/min。