[发明专利]一种制备1‑叔丁氧基羰基‑3‑羟甲基吲唑的方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药与精细化工领域，具体涉及1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑的制备方法与应用。

背景技术

吲唑衍生物是一种非常重要的医药与精细化工中间体，其应用范围及其广泛。由于其独特的化学结构及理化性质，吲唑类化合物目前已被发现有多种药理活性：抗肿瘤、抗细菌、抗炎、抗病毒、抗血小板聚集和血管舒展活性、治疗糖尿病和肥胖证、治疗骨质疏松和神经退行性疾病等作用。目前，吲唑类化合物的合成备受关注，已报道了大量吲唑类化合物的合成方法。

本发明的化合物1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑，它作为中间体，具有重要的应用价值，通过它可以合成出许多不同结构的吲唑衍生物以作生物活性筛选。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应原料廉价易得，反应条件温和，操作工艺简单，后处理简便，所得产品纯度和收率高，可进行大规模工业化制备1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑的方法。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实施的：一种大规模制备1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑（III）的方法，由如下所示步骤构成：

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步骤一：以3-吲唑甲酸酯（Ⅰ）为原料，在溶剂存在下，用二碳酸二叔丁酯即(Boc)₂O保护氨基得到化合物(Ⅱ)，其中3-吲唑甲酸酯: 二碳酸二叔丁酯：碱:催化剂的摩尔比为 1:1.1～1.5:1.0～2.1:0.1～0.5，反应温度为0～50℃，反应时间为4～8小时；

步骤二：在还原剂与催化剂存在下，将化合物（Ⅱ）还原为1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑(Ⅲ) ，其中化合物Ⅱ:还原剂:催化剂的摩尔比为1:1.1～2.8:0.01～0.2，反应温度为-10～80℃，反应时间为2～22小时。

本发明中所述步骤一中使用了溶剂，碱和催化剂，所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺一种或两种的任意比混合物；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或三乙胺；所用催化剂为正四丁基溴化铵、正四丁基碘化铵、三甲基苄基氯化铵、三甲基苄基溴化铵、N,N-二甲基苯胺或N,N-二甲基吡啶。

本发明步骤二中使用了溶剂，还原剂和催化剂。所用溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醚、异丙醚、甲基特丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲苯、二甲苯、乙苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甘醇二甲醚、氮-甲基吡咯烷酮中一种或两种的任意比混合物；所用还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或硼氢化锌；所用催化剂为碘、硫酸、乙酸、三氟乙酸、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、邻苯二酚、硫酸铜、氯化铜、氯化锂、氯化铋、氯化锌、氯化钴、氯化镁、氯化钙、氯化钡、氯化镍、溴化镍、氯化锡、氯化铈、七水合氯化铈、氯化锡、氯化铝、四氯化钛、四氯化锆或四异丙氧基钛。

本发明方法步骤二中所用还原剂以硼氢化钠为最优；所用催化剂以七水合氯化铈最优；反应温度优选为0～40℃。

本发明所述的1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑的制备方法，具有反应试剂廉价易得、反应条件温和，产品后处理和提纯方法操作简便，产率和纯度高，对环境污染小，易于工业化生产等特点。

本发明的另一个目是将上述方法制得的1-叔丁氧基羰基-3-羟甲基吲唑作为中间体应用于合成具有生物活性的吲唑衍生物中。

例如，具有抗HIV-1活性的化合物3-(5-((1H-吲唑-3-基)甲氧基)-2-氯苯氧基)-5- 氯苯腈（G）,一般按照如下反应路线合成（U.S. Patent 2007/0021442A1）：

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其中，从化合物A到B 的反应中，是以乙二醇为溶剂，底物A与无水肼在165℃下反应40小时得到B, 该反应存在如下问题：所用试剂无水肼在国内属于高危禁运品，易燃易爆，反应比较危险；且该反应需长时间在高温下反应，存在安全隐患，生产成本高，不适合大规模制备。

此外，从化合物C到D的反应中，副产物较多，在产物的纯化过程中需柱层析，不利于放大，而且收率较低，只有60%左右。

本发明解决上述技术问题采用的技术方案为：可以通过如下路线合成化合物3-(5-((1H-吲唑-3-基)甲氧基)-2-氯苯氧基)-5- 氯苯腈（G）：

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