[发明专利]作为用于治疗增生性疾病的MEK抑制剂的吖丁啶

权利要求书

1.制备化合物22b

或其盐酸盐的方法，包括以下步骤：

1)在无水氮气下，在(2-甲基丙基)锂的存在下，在无水二乙醚中，在-78℃的初始温度同时保持内部温度小于-60℃，将3-氧吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯与哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，反应生成化合物2-(3-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，

2)在二甲基氨基吡啶存在下，在0℃的温度，使用二氯甲烷作为溶剂，采用(R)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯对进行酯化反应生成化合物(2R)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，和(2S)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，的非对映异构体混合物；

3)采用硅胶快速色谱使用己烷：乙酸乙酯3:1作为洗脱剂分离步骤2所示的化合物的非对映异构体混合物；

4)在1M的氢氧化钠存在下在甲醇中于室温水解酯，(2S)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯生成(2S)-2-(3-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，

5)在10％Pd/C和氢气存在下，在甲醇中于室温通过在环境压力下氢化脱掉(2S)-2-(3-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，中的苄氧羰基基团生成(2S)-2-(3-羟基-吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯；

6)在二异丙基乙胺存在下，在四氢呋喃中于室温的温度，将3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟与(2S)-2-(3-羟基-吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯反应生成(2S)-2-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯，

7)在甲醇中于室温将4N的在二氧杂环己烷中的HCl添加至步骤6的产物，得到式22b化合物；以及，任选地，

8)通过添加4N的在二氧杂环己烷中的HCl将在甲醇中于室温的步骤7的产物的pH值调节为约1，得到为盐酸盐的式22b化合物。