[发明专利]一种含氟恶二唑化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种含氟恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法。

技术背景

化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺，结构式为：

本化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。

发明内容

本发明公开了一种含氟恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺为起始原料，经过加成、关环、取代反应得到目标产物4，合成路线如图1所示。合成步骤如下：

(1)以2-氟-5-甲基苄腈为起始原料，经过加成反应得到2，

(2)把2进行关环反应，得到3，

(3)把3进行取代反应得到4，

在一优选的实施方式中，所述的加成反应制备化合物2所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自氯乙酰氯；所述的取代反应制备化合物4所用的碱选自碳酸钾。

在一优选的实施方式中，所述的加成反应制备化合物2所用的溶剂选自乙醇；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的取代反应制备化合物4所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。

在一优选的实施方式中，所述的加成化反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的室温至回流温度；所述的取代反应制备化合物4所用的温度是90℃。

本发明涉及一种含氟恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。

附图说明

图1是化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成路线图。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)2-氟-N'-二羟基-5-甲基苄脒的合成

把15g 2-氟-5-甲基苄腈加入到300ml乙醇中，加入11g盐酸羟胺，加热回流搅拌反应2小时，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到14g 2-氟-N'-二羟基-5-甲基苄脒。

(2)5-(氯甲基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑的合成

把14g 2-氟-N'-二羟基-5-甲基苄脒加入到250ml四氢呋喃中，加入18g氯乙酰氯，加热回流4小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩得到11g 5-(氯甲基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑。

(3)N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成

把11g 5-(氯甲基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑加入到140ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入9g碳酸钾，加热至90℃搅拌15小时，加入水和乙酸乙酯溶液，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得8g N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺。