[发明专利]抗菌化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种抗菌化合物及其应用，该化合物结构式如式(I)所示。本发明利用枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)ZJU007 CGMCC NO.4140获得先导化合物Chlorotetaine，并以药物输送过程为理论依据，进行同源建模构建小分子肽转运蛋白的虚拟结构，通过小分子肽转运蛋白的虚拟结构对先导化合物Chlorotetaine的结构进行优化，获得了新的具有抗真菌能力的三肽化合物，该化合物不仅能抗白色念珠菌、近平滑念珠菌、克鲁氏假丝酵母和拟多形假丝酵母等假丝酵母类真菌，最低抑菌浓度(MIC)达0.81μg/mL；还能抗黑曲霉等曲霉属真菌，最低抑菌浓度达1.63μg/mL。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种抗菌化合物及其应用。

背景技术

抗生素的发明与使用是20世纪最伟大的发明之一，其在抗菌领域的广泛应用曾为人类解除了相当多的痛苦，带来了巨大福音。但是，近几十年间，不论在农业、养殖业还是人类医疗领域，抗生素的滥用对生态系统及全球的医疗卫生问题带来了巨大的挑战。同时，随着耐药菌株的不断爆发，以及公众对于公共医疗卫生的要求不断提高，人们对新型的抗生素，特别是新型抗真菌药物的要求变得越来越迫切。

抗菌肽（AMPs）是一类带正电的两亲性（同时具有疏水性部位和亲水性部位）小分子肽类物质，抗菌肽之间的主要差异在于氨基酸组成和肽链的长度（6~100个氨基酸）。抗菌肽是大多数生物包括人类在内的先天免疫系统不可缺少的一部分。从生物合成角度分析，抗菌肽主要分为两类：非核糖体途径合成的抗菌肽和核糖体途径合成的抗菌肽。从生化性质和结构特点的角度分析，抗菌肽通常分为阳离子抗菌肽、阴离子抗菌肽、芳香族抗菌肽以及来源于氧结合蛋白的肽类。

与合成和半合成抗生素相比，抗菌肽具有更佳的杀菌活性，这使得抗菌肽在科学上引起了广泛的兴趣。例如，抗菌肽具有非常广的抗菌谱，如同β-defensins,indolicidin, cecropin A 和 magainins，可有效的杀死细菌、真菌、寄生虫甚至病毒。抗菌肽也表现出迅速的杀菌活性或者杀真菌活性、有限的免疫原性、一些抗菌肽甚至不易被酶降解，使得他们成为稳定的抗菌涂层材料。更重要的是，抗菌肽对具有抗药性的超级细菌表现出较强的抑制活性，例如：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌以及耐喹诺酮的肠杆菌，说明抗菌肽可能是通过与现有抗生素不同的机制，达到杀死病原菌的效果。由于抗菌肽引起病原菌抗性的可能性较小，所以其在医用植入涂料方面的应用显得很有吸引力。

与传统的抗真菌药物相比，抗菌肽具有明显的优势：1）抗菌肽对微生物靶点具有选择性的毒性，这对于任何一种抗菌药物都是一个必要条件。由于微生物细胞与哺乳动物细胞在膜结构组成、跨膜势、偏振化以及其他结构特性上的不同，导致AMPs几乎对哺乳动物没有毒性。2）广谱的生物活性。大量的研究表明，AMPs不仅能作为抗菌、抗病毒药物起作用，而且是一种重要的先天免疫系统的效应物和调节器。除此之外，抗菌肽还能够抑制生物膜的形成，引起已成型生物膜的溶解，趋化性地吸引吞噬细胞及调节非调理吞噬作用。3）AMPs能够中和内毒素，但是不受常规抗生素抑制机制的影响。4）到目前为止，抗菌肽最具前途的潜在应用在于其协同治疗作用，通过促进抗菌药物进入生物细胞，提高现有药物的活力。与常规抗生素不同，AMPs因易引起微生物细胞膜结构的改变，而不容易使微生物对其产生抗性。

因此，有必要提供更多的抗菌肽类药物，解决传统抗真菌药物使用过程中所带来的问题。

发明内容

本发明提供了一种抗菌化合物及其应用，该抗菌化合物抗真菌活性高，可用于制备抗真菌药物。

一种化合物，其结构式如式（I）所示：

（I）

上述化合物为三肽化合物，该化合物是在先导化合物的末端氨基上通过肽键接上赖氨酸后获得，其先导化合物为Chlorotetaine，化学结构式如（II）所示：