[发明专利]吲哚酮类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种吲哚酮类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及其制备方法和医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

血管的生成在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着至关重要的作用。早在1971年Folkman就提出了肿瘤血管生成理论，认为肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成(Folkman J.New Engl J Med，1971，285(7)：404-405)。随后的研究也证实了新血管的形成的显明影响肿瘤的生长(Folkman J.Semin Cancer Biol，1992，3(2)：65-71；Folkman J.Semin Oncol，2002，29(6 Suppl 16)：15-8)。血管的生成为肿瘤组织提供营养物质和氧气，排泄代谢物，血管又是肿瘤发生转移的主要途径。肿瘤血管的生成与血管生成相关因子密切相关。

血管内皮生长因子(VEGF)是一种重要的血管生长相关因子，具有促进内皮细胞增殖、提高血管通透性、诱导血管生成等多种功能，它是血管内皮生长因子受体(VEGFR)的天然配体，其功能主要是通过与VEGFR结合而实现。

VEGFR是一类重要的蛋白酪氨酸激酶家族，包含VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3等3个亚型。VEGFR-1主要分布于血管内皮细胞、造血干细胞和巨噬细胞等，主要和造血干细胞的生长调节有关；VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞及淋巴内皮细胞，与血管内皮细胞增殖、血管通透性及新血管生成有关；而VEGFR-3则主要分布在淋巴内皮细胞，涉及淋巴内皮细胞的生长调控。这三种受体在不同的组织器官中介导不同的生理功能，它们的过度表达会导致病理性的血管或淋巴管生成。许多由VEGF所引起的内皮细胞生理或病理的改变主要是由VEGFR-2介导。VEGFR-1与VEGF的亲和力比VEGFR-2高10倍，但其调节内皮细胞的活性却比VEGFR-2低很多(Holmes K，et al.Cell signal，2007，19(10)：2003-2012)，因此VEGFR-2所介导的信号转导通路是调控血管新生的关键途径。

VEGFR主要由免疫球蛋白样的胞外结构域、单次跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域等三个部分组成。VEGFR通过胞外结构域与配体VEGF结合，诱导VEGFR构象发生变化，导致激酶受体二聚化，并使激酶结构域内的酪氨酸残基发生自身磷酸化，从而激活下游信号转导通路，进而诱导血管的生成。VEGF/VEGFR的功能异常与肿瘤的生长和转移密切相关(Rapisarda A，et al.Adv Cancer Res，2012，114：237-267)。

舒尼替尼(Sunitinib)是首个上市的吲哚酮类抗肿瘤血管生成药物，对VEGFR-2、PDGFRα和β、c-Kit、Flt-3、CSF-1R和GFR均有明显的抑制作用，临床用于治疗肾细胞癌(RCC)和伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤(GIST)，可以提高RCC患者的存活率和延长对伊马替尼已产生耐药的GIST部分患者的生命(Faivre S，et al.Nat Rev Drug Discov，2007，6(9)：734-745)。Nintedanib是另一个已上市的吲哚酮类蛋白激酶抑制剂，它能有效地抑制VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、PDGFRα/β、Flt-3和Src等，对非小细胞肺癌、卵巢癌、特发性肺纤维化等肿瘤具有良好的疗效(Roth GJ，et al.J Med Chem，2015，58(3)：1053-1063)。此外，还有一系列吲哚酮类化合物具有多靶点蛋白激酶抑制作用(Prakash CR，et al.Pharmacology & Pharmacy，2012，3，62-71)。

发明内容

本发明涉及一种具有式(I)所示的吲哚酮类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。实验结果表明，该类化合物可以抑制多种蛋白酪氨酸激酶的活性，并且对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。

本发明公开通式(I)所示的吲哚酮类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中：