[发明专利]一种血小板生成素模拟物的二乙醇胺盐的结晶形式及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及(Z)-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸二乙醇胺盐的A型结晶及制备方法。

背景技术

血小板是在止血和受损血管的修复过程中发挥重要作用的细胞。血小板的严重缺乏，也就是所谓的血小板减少症，可能造成严重后果甚至死亡。血小板减少症包括特发性的血小板减少症紫癜(ITP)，以及由化疗(干扰素IFN，肝素等)，放疗，细菌或病毒感染(HIV，hepatitis C等)和肝病引起的血小板减少。

血小板生成素(TPO)是体内刺激血小板生成的造血生长因子，可通过与特异性受体(c-Mpl)结合，调节巨核细胞增殖、分化、成熟，从而形成血小板，增加循环血中的血小板数。重组人血小板生成素(rhTPO)和聚乙二醇化重组人巨核细胞生长因子(PEG-rHuMGDF)是进入临床试验的第一代血小板生长因子，二者药理特性相似，均能有效升高血小板水平。但在临床试验中发现，PEG-rHuMGDF可诱导产生IgG中和性抗体，引起或加重血小板减少。因此对血小板生长因子的研发工作转向了无免疫原性的TPO模拟物，尤其是小分子非肽类的TPO模拟物因其服用方便和价格便宜等优势而倍受青睐。2008年11月，由GSK公司开发的世界上首个小分子TPO模拟物艾曲波帕(eltrombopag)被美国FDA批准上市，并在2009年在欧洲上市。然而在我国，国内这方面研究目前尚属空白，因此开发具有自主知识产权的适合我国国情的小分子TPO模拟物将会产生较大的社会和经济效益。

WO2009092276公开了一种新的小分子TPO模拟物，可明显激活TPO受体cMpl；其小鼠体内激活TPO受体cMpl的能力达到艾曲波帕的2-3倍，WO2010142137公开了该化合物的二乙醇胺盐，如式(I)所示，但未对其结晶形式进行研究。

艾曲波帕式(I)化合物

本领域技术人员公知，药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性的新晶型。

发明内容

本发明提供了(Z)-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸二乙醇胺盐(如式(I)所示)的A型结晶及其制备该晶型的方法。

式(I)所示化合物在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-衍射及DSC检测，发现式(I)所示化合物在常规的结晶条件下，可以得到一种稳定性良好的晶型，我们称其为A型结晶。本申请中的A型结晶的DSC图谱显示在159.53℃附近有熔融吸热峰，X-射线粉末衍射图谱如图1所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约2.96(29.86)，5.97(14.80)，7.37(11.98)，8.40(10.52)，8.95(9.87)，12.04(7.35)，12.89(6.86)，15.09(5.87)，16.91(5.24)，18.34(4.83)，21.85(4.06)，22.64(3.92)，24.20(3.67)和26.13(3.41)附近有特征峰。

本发明制备A型结晶的方法中，可作为原料式(I)所示化合物的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶型或无定型固体。

具体的，本发明提供的制备式(I)所示化合物A型结晶的方法包括以下步骤：

1)将(Z)-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸和乙醇胺，或将(Z)-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸二乙醇胺盐加入到有机溶剂中析晶，所述有机溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类、腈类、酯类、醚类中的任意一种或几种；

2)过滤结晶并洗涤，干燥。