[发明专利]一种抗血栓形成和内膜增生的小口径生物人工血管

说明书

技术领域

本发明涉及生物工程技术，具体是关于将神经营养因子创新性用于修饰生物人工血管，构建一种具有抗血栓形成和内膜增生功能的生物人工血管。

背景技术

据 WHO 最新统计,全球心血管疾病的发病率和死亡率逐年攀升。心血管疾病已经超过肿瘤成为严重威胁着人类健康的杀手,每年有17.3 千万人死于心血管疾病。使得血管移植物的临床需求在全球范围内日益增大。外周血管闭塞或损伤替代、冠状动脉旁路移植、血液透析动静脉造瘘等都需要小口径血管移植物。现在肝、肾、肺等复杂器官构建以及大段骨缺损修复等都需要血管化,移植后血管的再通往往是影响构建器官能否存活并宿主化的关键,因而小口径血管的移植和构建也是复杂器官构建的关键科学问题之一。人体自身非必需血管的长度和直径极为有限,用人工材料构建小直径血管不易成型,同时很难做到顺应性相匹配。而且合成材料血管植入物移植后1年中,血栓形成和内膜增生的发生率在 40%-60%。Niklason 等科学家提出自体动静脉、PTFE合成血管移植物已经是上世纪血管搭桥的选择。而构建不需要体外种植内皮细胞的“现用型” 组织工程血管才是未来发展的方向。但是小口径组织工程血管(<6mm)移植后由于早期血栓形成、中远期内膜增生、钙化等问题一直制约着其进一步的临床运用。因此构建一种能够抗血栓形成和内膜增生的生物人工血管迫在眉睫。

研究表明，通过促进内皮祖细胞（EPCs）的动员和迁移分化可促进血管损伤后的内皮化。EPCs主要存在于骨髓中，在血管内皮细胞损伤或局部缺血的情况下从骨髓动员出来并且归巢到血管受损部位或缺血局部分化为内皮细胞替代凋亡的内皮细胞，促进血管再内皮化和血管新生，进而减少内膜增生，减少血栓形成，降低血管的再狭窄率。因此，体内诱导自体内皮祖细胞的捕获和归巢为促进组织工程血管和人工血管的自体内皮化提供了新的机遇。

由于在生物体内，血管和神经总是伴行的，血管和神经的生长方式非常相似，它们循着相同的迁移路线，相互依赖，血管的活动和营养受神经调节。目前在构建血管组织工程时尚未引入神经调节因素，这种因素对构建功能完整的组织工程血管起何种促进作用尚不得而知。神经营养因子是重要的神经因素，对血管内皮维持正常功能有重要作用。神经生长因子（NGF）作为神经营养因子家族的重要一员，它对促进神经元生长和神经损伤后修复发挥着重要作用。有研究发现它也可以促进内皮细胞的增殖和生长，与毛细血管、以及小动静脉血管的发生有关。NGF与内皮细胞上的TrkA结合可以触发内皮细胞的增殖、迁移，并上调内皮细胞粘附分子的表达，促进血管发生。但是，NGF是否能够促进EPCs的动员、归巢从而推进组织工程血管的内皮化还不清楚。

冠状动脉和劲内外动脉都要受第十对脑神经迷走神经分支的支配。迷走神经在颈部发出喉上神经和颈心支，分布于颈内动脉并参与构成心丛，继续发支构成左右冠状动脉丛，支配左右冠状动脉。迷走神经发自脑部延髓橄榄后沟中部，据研究报道，延髓部富含脑源性神经生长因子BDNF。BDNF作为神经营养因子家族成员，是脑源性神经营养因子。已有研究发现BDNF不仅对神经生长和突触的可塑性有重要作用，而且在整个围血管形成期作用于心脏、骨骼肌和大动脉等特定器官组织。但是，BDNF是否对构建用于冠状动脉和颈动脉替代的小直径组织工程血管通畅率有影响，目前尚不清楚。

 神经肽（NP）是一种由多个氨基酸组成的多肽，广泛存在于中枢和外周神经系统，也对血管舒缩、内皮细胞和平滑肌细胞的增殖有调控作用。其中神经肽Y(NPY)诱导碱性成纤维生长因子（bFGF）及血管内皮生长因子（VEGF）等下游介质的表达来对血管发挥调节作用。NPY同时能让缺血组织的血管实现再通。上调NPY、Y2/Y5受体和DPPIV的表达，形成新的毛细血管，在阻塞的动脉形成新的肌动脉，NPY通过这种方式改善血流及患肢功能。但是神经肽是否能调控小直径生物人工血管的体内构建，尚不清楚。

发明内容