[发明专利]β-扁柏酚衍生物及其在制备动物专用抗菌剂以及饲用抗菌生长促进剂中的应用

说明书

本专利申请是申请日为：2013年12月31日，申请号为：201310751901.X，发明名称为：β-扁柏酚衍生物及其在制备动物专用抗菌剂以及饲用抗菌生长促进剂中的应用的分案申请。

技术领域：

本发明属于畜禽养殖领域，具体涉及β-扁柏酚衍生物及其在制备动物专用抗菌剂以及饲用抗菌生长促进剂中的应用。

背景技术：

β-扁柏酚(β-hinokitiol)，又名扁柏醇、桧木醇、日柏醇(酚)等名，化学名：2-羟基-4-异丙基-1-环庚三烯酮，是天然食用精油组分，在日本已用作食品添加剂多年。

US6387417B1有公开β-扁柏酚及其配合物(2:1或3:1)抗万古霉素耐药肠球菌的活性及其在治疗中的应用。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供具有广谱抗菌活性，能够作为动物专用抗菌剂和饲用抗菌生长促进剂应用的β-扁柏酚衍生物。

本发明的β-扁柏酚衍生物，其结构式如式(Ⅰ)所示：

其中R为正丙基、正戊基、苄基、仲丁基、乙基、正丁基、对氯苄基、对氟苄基、正辛基、1-氟丙基或正十四烷基。

具体的结构式如下所示：

本发明通过实验发现，本发明的β-扁柏酚衍生物具有广谱的抗菌活性，对动物重要病原性细菌(如产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、鸭疫里默氏杆菌、副猪嗜血杆菌、弧菌和链球菌等)均表现出很好的抑制活性，尤其是衍生物IST_009_001和IST_009_003等的抗菌活性强于先导化合物IST_001_002(β-扁柏酚)。并且肉鸡饲喂实验发现，β-扁柏酚衍生物IST_009_001和IST_009_003等能提高试验鸡的增重和饲料转化效率。断奶仔猪饲喂实验发现，在饲料中添加IST_009_001可以显著降低试验猪的腹泻率，且IST_009_001的效果较IST_001_002好。

因此本发明的第二个目的是提供上述β-扁柏酚衍生物中的任意一种在制备动物专用抗菌剂或饲用抗菌生长促进剂中的应用。

所述的动物为各个生长阶段的猪、鸡、鸭、鹅、肉牛、奶牛、羊、鱼、虾、狐、貂或貉等动物。

所述的β-扁柏酚衍生物，其在动物饲料中的添加剂量为0.1～200ppm动物饲料。

所述的动物专用抗菌剂为治疗各种动物敏感菌感染导致的疾病时，其应用剂量为1-30mg/kg体重。

本发明的如式1所示的化合物对畜禽低毒或者无毒，其比目前专利覆盖相关化合物有更高的安全性及更强的生长促进性能，因此更适合作为饲料用生长促进剂，在养殖行业具有非常好的应用前景。

具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

本发明涉及的11个β-扁柏酚衍生物，其结构式如下所示：

实施例1：IST_009_001(2-羟基-4-正丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮)的合成

结构式：

2-羟基-4-正丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮的制备

第一步：

室温下于500ml三口反应瓶中加入DMSO150ml，开搅拌，然后通N₂30min以致换瓶中空气。N₂保护下加入氢氧化钾(0.3mol,1eq),继续在N₂保护下搅拌0.5小时，30min内流加环戊二烯单体(0.8～1.2eq)。流加毕，N₂保护下继续搅拌1h。后开冷冻降温至-10℃左右，往三口瓶中滴加正己烷150ml和正丙基溴(0.8～1.2eq)的混合溶液，时间约1h，控制温度不高于20℃。流加毕，自然升温继续反应1h以上，然后流加稀盐酸调pH至酸性，调毕，充分搅拌5～10min后分液，水层用150ml正己烷再萃取一次，合并有机层并用水250ml×2洗涤至水相呈中性，40g无水硫酸钠干燥至液体澄清，滤除固体，有机相(约400ml)加入到1000ml三口瓶中，20±2℃静置7～20hr使其异构化，GC测定异构化情况，良好，由此得到正丙基环戊二烯。

第二步：