[发明专利]闭花木酮的O-(苯并咪唑基)乙基衍生物在制备抗鼻炎药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone衍生物、制备方法及其用途。

背景技术

鼻炎为临床常见病和多发病，鼻炎的发生主要与过敏反应有关，属于免疫性炎症的范畴。目前，治疗鼻炎主要采用特非那丁等抗组胺药物或曲尼司特、酮替芬等抗过敏药物，这些药物对鼻炎的慢性化和反复发作疗效较差或无效。因此，成分明确、质量可控且安全高效的小分子化合物在研制鼻炎治疗药物方面，具有潜在的价值。

从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。

本发明涉及的化合物闭花木酮Cleistanone是一个2011年发表(Van Trinh Thi Thanh et al.,2011.Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton.Volume 2011,Issue 22,pages 4108–4111,August 2011)的化合物，我们对化合物闭花木酮Cleistanone进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木酮Cleistanone衍生物，并对其抗鼻炎活性进行了评价，其具有抗鼻炎活性。

发明内容

本发明公开了一个闭花木酮Cleistanone衍生物，其结构为：

本发明闭花木酮Cleistanone衍生物(III)可通过下面方法制备：

(1)闭花木酮Cleistanone(I)与1,2-二溴乙烷反应得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；

(2)闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)与苯并咪唑发生取代反应制得闭花木酮Cleistanone衍生物(III)。

进一步的闭花木酮Cleistanone衍生物(III)的制备方法为：

(1)将440mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化铵，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24h；24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体。

(2)将273mg的闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物溶于15mL乙腈当中，向其中加入345mg的无水碳酸钾，84mg的碘化钾和1180mg的苯并咪唑，混合物加热回流5h；反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v，收集棕色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone衍生物(III)的棕色固体。

本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。

药效学实验表明，本发明的闭花木酮Cleistanone衍生物(III)具有较好的抗鼻炎作用。本发明的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。

化合物III 10mg/kg口服给药，对抗原(卵白蛋白)和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷嚏反应及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制备治疗鼻炎的药物。

以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。

具体实施方式

实施例1  化合物闭花木酮Cleistanone的制备