[发明专利]一种阿齐沙坦酯钾组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种包含阿齐沙坦酯钾、pH控制剂和药学可接受的辅料的组合物及其制备方法。

背景技术

阿齐沙坦酯钾，其化学命名为(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-[(2'-(5-氧代-4，5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯钾盐。其结构如下：

阿齐沙坦酯钾在专利文献(WO2005/080384，其中相关技术作为对比引用)中公开，具有血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用，是治疗高血压的药物。

阿齐沙坦酯钾在中性条件下不稳定，且在其稳定的pH条件下其在固体药物制剂中溶解性又比较低。阿齐沙坦酯钾在固体药物制剂中同时具有良好的稳定性和溶出性是其安全、有效的要求。在通常的中性条件下制备制剂的方法下，制备符合上述要求的阿齐沙坦酯钾药物制剂是比较困难的事。

中国专利CN101677961公开了包括苯并咪唑-7-羧酸酯衍生物、作为PH控制剂的富马酸和氢氧化钠或富马酸单钠及其他辅料制备的固体药物制剂，pH范围控制在2-5之间。通过上述现有技术苯并咪唑-7-羧酸酯衍生物在其固体药物制剂中同时具有优异稳定性和溶出性。

发明内容

本发明提供另外一种pH控制剂，在有别于现有技术(CN101677961B，其中相关技术作为对比引用)的pH条件下制备阿齐沙坦酯钾组合物，使得阿齐沙坦酯钾在所制备的固体制剂中同时具有优异稳定性和溶出性。

发明概述

本发明的第一方面提供稳定性和溶出性都优异的阿齐沙坦酯钾组合物。

本发明另一个方面是提供一种稳定性和溶出性都优异的阿齐沙坦酯钾组合物的制备方法。

术语定义

本发明中，室温是指温度在大约18℃至大约35℃，或大约20℃至30℃，或大约25℃。

本发明中，pH控制剂的pH值：将pH控制剂加入纯化水中搅拌至澄清，搅拌至澄清，即得的溶液。上述溶液在25℃下用pH计测定。

本发明中，w/w是指质量与质量比。

本发明中，w/v是指每1g物质溶解于100ml溶液中。

本发明中，mg表示毫克，ml表示毫升，μl表示微升。

在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值根据本领域技术人员公知常识有可能会出现10％以下的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。

发明详述

本发明人在长期的开发研究中，通过不断尝试不同pH控制剂和筛选不同的辅料，试图使得阿齐沙坦酯钾在组合物中具有优异的稳定性和溶出性。

因此本发明第一方面提供了一种阿齐沙坦酯钾的组合物，该组合物包括阿齐沙坦酯钾、pH控制剂和药学上可接受的辅料。

本发明中，所述PH控制剂是有机酸性物质所述有机酸可以选自酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、苹果酸、抗坏血酸、乙酸、酸性氨基酸中的一种或几种。一些实施例中，所述PH控制剂为枸橼酸。所述PH控制剂的用量为占整个组合物中的质量百分比约为0.20％至约0.76％；在一些实施例中，约0.20％至约0.38％；在一些实施例中约0.28％。

所述PH控制剂，使用时需要配置成pH值为约2至3的水溶液喷洒至制剂体系中。

在一些实施例中，所述PH控制剂是枸橼酸，其中枸橼酸的用量为占整个组合物中的质量百分比约0.20％至约0.76％；在一些实施例中，约0.20％至约0.38％；在一些实施例中，约0.28％。

本发明中，所述药学上可接受的辅料包括崩解剂、粘合剂、润滑剂和赋形剂。其中所述崩解剂可选自氨基酸，淀粉，玉米淀粉，碳酸钙，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；所述粘合剂可选自轻丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，淀粉，阿拉伯胶，黄蓍胶，羧基甲基纤维素，藻酸钠，支链淀粉中的一种或几种；所述润滑剂可选自硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钙，纯化滑石等；所述赋形剂可选自乳糖，蔗糖，葡萄糖，淀粉，玉米淀粉，蔗糖，微晶纤维素，粉末化甘草，甘露醇，山梨醇，碳酸氢钠，磷酸钙，硫酸钙，硅酸钙中的一种或几种。一些实施例中，所述药学可接受的辅料选自甘露醇、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬质酸镁中的一种或几种。