[发明专利]一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，涉及一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物及其制备方法。

背景技术

痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液粘稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而导致窒息。因此，使用粘痰调节剂，使患者粘痰溶解，变稀，粘度降低，加速呼吸道粘膜纤毛运动，改善转运功能，具有十分重要的意义。

目前上市的粘痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘痰调节作用，但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道粘蛋白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大，会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四环素等的抗菌活性，不宜联合用药，对某些呼吸参数如痰粘度等的改善效力不高等。

厄多司坦是一种前体药物，其结构中带有非游离的封闭的巯基，对局部粘蛋白无活性作用，口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用，因而口服后无明显胃肠道副作用。实验证明，厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫键断裂，并改变分泌物组成和流变学性质，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保护a1-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤。本品还能明显增加IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值，减弱局部炎症，增强和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用，有利于呼吸道各种炎症的治疗。国外临床临床研究显示：与同类产品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比较，本品对急慢性支气管炎具有很好的疗效，对某些呼吸功能参数的改善更为有效，大剂量给药未发生药物蓄积，肝、肾功能中度障碍对本品药动学特征无明显改变。

厄多司坦的水溶性较差，在人体内的有效生物利用率低，而药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题。

现有的解决厄多司坦水溶性差的途径主要包括改变剂型，如CN101606931B将其制成分散片，上述制剂虽然在一定程度上改善了药物的水溶性，但是也存在不少缺陷。 因此，有必要提供一种性能改善的厄多司坦化合物。

本发明人从厄多司坦固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种厄多司坦化合物晶体，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体明显改善了其溶解性，具有较高的稳定性。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出了一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物。

本发明的第二发明目的在于提出了上述厄多司坦化合物的制备方法。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

一种厄多司坦化合物，其特征在于，所述的厄多司坦化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明厄多司坦化合物的制备方法为：

（1）将厄多司坦粗品进行研磨，过100～200目筛，然后加入到异丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，搅拌15～25分钟；

（2）搅拌下加入四氢呋喃、水的混合溶液，同时升温至20-45℃；

（3）溶液加完后，静置2-3小时，搅拌的条件下滴加氯化钠饱和溶液，0.5h内匀速滴加完毕；

（4）滴加完成后降温，继续搅拌0.5-2h，静置2-4h析出晶体，过滤，真空干燥获得厄多司坦晶体。

其中，在步骤（1）中，异丙醇和甲酸丙酯混合溶液的体积为厄多司坦重量的3-5倍，异丙醇和甲酸丙酯的体积比为1:4.5；步骤（1）所述搅拌速度为80-120转/分钟，步骤（2）所述搅拌速度为430-560转/分钟，步骤（3）所述搅拌速度为80-120转/分钟，步骤（4）所述搅拌速度为10-15转/分钟；步骤（2）中所述四氢呋喃、水的混合溶液体积为厄多司坦重量的8-12倍，四氢呋喃:水体积比为1:3.5；步骤（3）中所述氯化钠饱和溶液的温度为-15℃-5℃；步骤（3）中所述氯化钠饱和溶液的体积为厄多司坦重量的5-8倍；步骤（4）中降温至-15℃-5℃。

下面对本发明的发明内容进一步详细说明：

本发明的厄多司坦化合物，使用Cu-Kα1射线测量的X-射线粉末衍射如附图1所示。

该厄多司坦晶体化合物是通过如下方法制备而成：

 （1）将厄多司坦粗品进行研磨，过100～200目筛，然后加入到异丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，搅拌15～25分钟；