[发明专利]IL-17在提高间充质干细胞免疫抑制功能中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地说，本发明涉及IL-17在提高间充质干细胞免疫抑制功能中的应用。

背景技术

间充质干细胞(mesenchymalstemcells，MSC)是干细胞家族的重要成员，来源于发育早期的中胚层和外胚层，属于多能干细胞，MSC最初在骨髓中发现，因其具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自我复制等特点而日益受到人们的关注。如间充质干细胞在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能，可作为理想的种子细胞用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复。

无论在体内实验还是在体外实验中，MSC对于T细胞的免疫抑制机制已经得到了广泛的研究，目前普遍认为MSC对于T细胞的抑制不是通过诱导T细胞凋亡，而是使得T细胞的细胞周期停留在G0/G1期。也有研究表明MSC可以促进激活的T细胞的凋亡，但可以促进静息状态下的T细胞的存活，这也说明MSC发挥免疫抑制依赖于T细胞活化时所释放的炎症细胞因子的刺激。

白介素-17A(interleukin17A，IL-17A，白细胞介素17，简称为IL-17)是目前已发现的30余种白细胞介素之一，按序号排在第17位。IL-17由CD4+T细胞分泌，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促进ICAM-1的表达。近年来发现IL-17是一种主要由活化的T细胞产生的致炎细胞因子，可以促进T细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子如IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)和化学增活素及细胞黏附分子1(cellularadhesionmolecule1,CAM-1)，从而导致炎症的产生。IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，可以通过促进释放前炎性细胞因子来放大炎症反应。IL-17与受体结合后，可通过MAP激酶途径和核转录因子kB(nuclearfactorkB，NF-kB)途径发挥其生物学作用。Th17细胞能够分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6以及肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactora,TNF-α)等，这些细胞因子可以集体动员、募集及活化中性粒细胞。Th17细胞产生的IL-17能有效地介导中性粒细胞动员的兴奋过程，从而有效地介导了组织的炎症反应。

IL-17作为一种促炎症细胞因子，能够作用于多种细胞类型，进而促进其他一些细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶的表达，包括TNFα、IL-1β、IL-6、GM-CSF、G-CSF、CXCL1、MMP-3等。同时，IL-17还可以和其他一些细胞因子如TNFα协同促进多种靶基因的表达。体内的实验研究揭示了IL-17家族细胞因子在机体抗微生物感染中所发挥的重要作用。尽管IL-17在机体细菌和真菌感染中起到保护作用，但是IL-17信号通路的过度激活则会导致自身免疫病的发生。在人自身免疫病中，IL-17是明显上升的，许多研究表明IL-17参与了诸多自身免疫病的发病进程，包括MS(多发性硬化)、RA(类风湿性关节炎)和IBD(炎症性肠病)。

发明内容

本发明的目的在于提供白介素-17、白介素-17的衍生物或其激动剂的用途。

本发明的另一目的是提供白介素-17拮抗剂的用途。

本发明的另一目的是提供一种经IL-17处理的提高了免疫抑制能力的间充质干细胞。

本发明的第一方面，提供了一种白介素-17、白介素-17的衍生物或其激动剂的用途，用于制备制剂或试剂盒，所述制剂或试剂盒用于：

(1)提高间充质干细胞的免疫抑制功能；和/或

(2)上调MSC中免疫抑制因子的表达；和/或

(3)增强MSC中免疫抑制因子的mRNA的稳定性；和/或

(4)降低RNA结合蛋白AUF1的表达水平；和/或

(5)抑制T细胞的增殖；和/或

(6)治疗肝炎或肝损伤。

在另一优选例中，所述白介素-17是哺乳动物的白介素-17。

在另一优选例中，所述白介素-17是人白介素-17。

在另一优选例中，所述白介素-17的氨基酸序列如SEQIDNO.:1所示。

在另一优选例中，所述白介素-17的衍生物包括经修饰的白介素-17分子、氨基酸序列与天然白介素-17同源且具有天然白介素-17活性的蛋白分子、白介素-17的二聚体或多聚体、含有白介素-17氨基酸序列的融合蛋白。